生物学的同等性とバイオアベイラビリティのジャーナル

概要

キトサンの化学修飾がカルバモイルホスホネート JS403 の腸管透過性と経口バイオアベイラビリティに与える影響

ロイト・ビトン＝ドータン、イェルク・ボーリッシュ、クリスチャン・シュミット、マリーナ・ツリエル、RN プラサド・トゥリチャラ、イーライ・ブロイヤー、ルーヴェン・ライヒ、アムノン・ホフマン*、ヨアヒム・ストルスベルグ

JS403、カルバモイルホスホネート分子は、抗転移活性を有する有望な薬物候補です。JS403 の極性と水溶性は、生理学的 pH でイオン化するホスホネート部分に由来します。JS403 は BCS クラス III 分子とみなされ、絶対経口バイオアベイラビリティが 1% 未満と低いです。この調査の目的は、JS403 と経口併用投与することでバイオアベイラビリティを高める適切なキトサンベースの吸収促進化合物を特定することです。キトサン誘導体 (CD) の最適な特性を決定するために、それぞれ異なる属性を持つ 11 種類の関連化合物を合成し、CaCO _{2単層モデルを使用して、JS403 の腸管透過性に対するそれらの影響を}in vitro で調べました。次に、選択した CD と併用した JS403 の経口バイオアベイラビリティを自由行動ラットモデルで調べました。インビトロ研究では、2 つの主要なトリメチル CD、KC13 (脱アセチル化率 85%、分子量 20,000 g/mol、トリメチル化率 66%) とヒドロキシプロピルキトサン KHC2 の新しい誘導体 (トリメチル化率 71%) が、JS403 の透過性をそれぞれ 2 倍と 10 倍に高めることがわかりました。同じキトサン誘導体を別の BSCIII 薬であるアテノロールと併用した場合も、同様の透過性結果が得られました。これらの BCS III 化合物の細胞間吸収メカニズムは、陽性対照としてパルミトイルカルニチンを使用して確認されました。KC13 または KHC2 のいずれかを経口投与した後の薬物動態調査では、JS403 の経口 AUC が 200% 大幅に増加しました。インビトロの透過データは、経口バイオアベイラビリティの結果と相関していました。キトサン誘導体の腸管上皮細胞の完全性とタイトジャンクション (TJ) への影響は中程度である必要があるため、生体内でのキトサン誘導体の比較的控えめな増強 (約 2 倍)が予想されます。これは、複数回の治療の場合に求められる非侵襲性と可逆性の影響のためです。