生物学的同等性とバイオアベイラビリティのジャーナル

概要

人工脂質膜を用いたin vitro血液脳関門透過性アッセイの最適化と検証

デヴェンドラシン・D・ジャラ、シヴァ・シャンカラン・チェティア、ジテンドラ・クマール・シン

血液脳関門（BBB）は製薬業界の重要な課題の1つです。中枢神経系（CNS）薬は関門を通過する必要がありますが、末梢に作用する薬は通過中に阻害される必要があるためです。ほとんどのCNS薬は、閉塞帯の存在と限られた輸送経路のため、細胞を介した受動拡散メカニズムによって脳に入ります。本研究では、薬のBBB透過性を予測する2つの異なるin vitro方法を比較し、評価しました。インキュベーション時間を短縮することでハイスループットの性質を最大化するために、PAMPAモデルにおける透過性に対する時間の影響に注目しました。さらに、2つの異なるPAMPAモデルで評価された構造的に多様な16種類の市販薬の透過性を比較しました：（1）PAMPA-PBL（ブタ脳脂質）（2）PAMPA-ホスファチジルコリン脂質。両方のモデルとも、CNS +（高脳透過性）薬とCNS -（低脳透過性）薬を正しく識別します。両方の方法から得た P app 値をプロットして透過性を比較すると、アッセイの予測能力が得られます。両方のアッセイの P app 値と文献レポートの相関は、r 2 が 0.9487 と 0.930 と良好な相関を示しました。確立されたモデルの堅牢性は、in silico で生成された logBB 値と実験的な logBB 値 (r 2 0.915) の相関を確立することによってさらに評価されました。このように、開発されたモデルは、短縮されたインキュベーション時間で CNS 浸透を識別する能力があり、その結果、特にハイスループットスクリーニングを採用する場合にアッセイ時間が短縮されます。