生化学と分析生化学

概要

インスリン様成長因子-Iによる肝細胞癌細胞におけるドキソルビシンの作用の調節

マリア・グラツィア・レフォロ、ロサルバ・ダレッサンドロ、カティア・リッポリス、ニコラ・カレッラ、カテリーナ・メッサ、アルド・カヴァリーニ、ブライアン・アーヴィング・カー

肝細胞癌（HCC）は典型的には発症時に進行しており、化学塞栓術で最も頻繁に使用される化学療法剤はドキソルビシンです。腫瘍微小環境には、血小板、サイトカイン、成長因子など、ドキソルビシンの作用を調節する可能性のある多くの細胞型が含まれています。インスリン様成長因子I（IGF1）とその受容体（IGF1-R）シグナル伝達は、細胞増殖、アポトーシスの予防、化学療法耐性の獲得に重要です。IGF1は血小板に存在し、HCC細胞におけるドキソルビシンの作用を変えることが示されています。そこで、ドキソルビシン処理したHCC細胞におけるIGF1前処理後の増殖と運動性への影響、およびIGF1-R下流経路、PI3/AktおよびMAPKキナーゼを調べました。 IGF1 はドキソルビシンによる細胞増殖および運動性の低下、ならびに増殖関連タンパク質であるリン酸化 IGF1-R、リン酸化 ERK、リン酸化 p38、およびリン酸化 STAT3 のレベルのドキソルビシンによる低下に拮抗することがわかりました。IGF1 受容体によって媒介される PI3K/Akt 経路の同時誘導は、Akt 活性化を介して Bcl-2、BclxL、および survivin のレベルの増加を制御しました。さらに、PI3K/Akt シグナル伝達は、4EB-P1、p70S6K、および GSK-3β のリン酸化レベルを含むいくつかの下流ターゲットを調整しました。上方制御された IGF1 シグナル伝達は、ドキソルビシンによる細胞増殖、運動性、およびアポトーシスの変化に拮抗し、薬剤耐性に寄与しました。したがって、IGF1-R は HCC 管理の有望なターゲットである可能性があります。