生物学的同等性とバイオアベイラビリティのジャーナル

概要

デスベンラファキシンの代謝研究

ウィリアム・デマイオ、セシリア・P・ケイン、アリス・I・ニコルズ、ロナルド・ジョーダン

背景: この一連の実験は、動物およびヒトモデルを用いて、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤デスベンラファキシン (デスベンラファキシン コハク酸塩として投与) の代謝プロファイルを説明するために実施されました。方法: ヒトおよび前臨床種 (CD-1 マウス、Sprague Dawley ラット、およびビーグル犬) を用いて、in vivo および in vitro 実験を実施しました。血漿、尿、および糞便中のデスベンラファキシン濃度の分析のために、各前臨床種に [14C]-デスベンラファキシンの単回経口投与を行いました。ラットは、全身オートラジオグラフィーおよび定量的組織サンプリングも実施しました。デスベンラファキシン-O-グルクロニドの形成に関与する主要な UDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT) アイソフォームも評価しました。健康なボランティアを対象に、デスベンラファキシン 100、300、600 mg を投与し、72 時間後に血漿を採取する in vivo ヒト実験が行われました。ヒトおよび動物の肝臓ミクロソームとヒト肝細胞を対象に、デスベンラファキシンのシトクロム P450 (CYP) 酵素活性への影響を調べる in vitro 実験が行われました。デスベンラファキシンの濃度は、高速液体クロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフィー/質量分析法を使用して測定されました。結果: デスベンラファキシンの主な代謝経路には、グルクロン酸抱合、酸化、および N-脱メチル化が含まれます。ヒトでは、デスベンラファキシンが血漿および尿中の主な薬物関連種でした。しかし、マウス、ラット、およびイヌでは、デスベンラファキシン-O-グルクロン酸抱合体が血漿および尿中で最も一般的に検出されました。尿は、すべての種においてデスベンラファキシンの主な排泄経路でした。複数の UGT がデスベンラファキシンの代謝に関与していた。CYP3A4 を介した酸化代謝はデスベンラファキシンの代謝にわずかに寄与していたが、デスベンラファキシンは CYP3A4 活性を誘導も阻害もしなかった。デスベンラファキシンは、評価した CYP アイソザイムの重要なメカニズムに基づく阻害剤としては作用しなかった。結論: これらの知見は、デスベンラファキシンの代謝プロファイルが単純であることを示唆する他の研究結果を裏付けている。デスベンラファキシンは、臨床的に重要な CYP を介した薬物間相互作用に寄与する可能性は低い。デスベンラファキシンの比較的単純な代謝プロファイルは、大うつ病性障害の治療を受けている患者に臨床的利益をもたらす可能性がある。