生化学と分析生化学

概要

E-ファーマコフォアモデルによるnNOSの新規拮抗薬の発見

ナラモル・ラヴィナ・マドゥリタ、ナタラジャン・プラディープ、スワーガム・サンディープ、カニパカム・ヘマ、パサラ・チランジーヴィ、カタリ・スディール・クマール、アミニニ・ウマ＝マヘスワリ

ニューロン性一酸化窒素合成酵素（nNOS）によって合成される一酸化窒素（NO）は神経伝達物質として働き、一連の神経生物学的機能において重要な役割を果たします。病状では、活性化されたnNOSがタウタンパク質のニトロシル化とグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK-3β）のリン酸化をそれぞれ誘導します。タウの過剰リン酸化はタウオリゴマー化を促進し、神経原線維変化（NFT）の形成をもたらし、海馬領域の神経細胞死を確実にします。これはアルツハイマー病（AD）の特徴です。したがって、nNOSに対する阻害剤を設計することで、nNOSによって引き起こされる神経細胞の損失を減らすことができます。そのため、nNOSはADの活性化ターゲットの1つとなっています。本研究では、nNOS 共結晶構造 (4D1N) を使用して、エネルギー的に最適化された構造ベースのファーマコフォア (e-ファーマコフォア) を 1 つ生成し、nNOS の重要なファーマコフォア特性をマッピングしました。e-ファーマコフォアを使用して 100 万を超える化合物の社内ライブラリに対して実行された形状ベースの類似性スクリーニングの結果、2,701 の化合物ライブラリが得られました。リジッド受容体ドッキング (RRD) を適用し、続いて分子力学と一般化ボルンおよび表面積 (MM-GBSA) 計算を行って、22 の nNOS リガンドが得られました。リードを定義するために、ドック複合体を量子分極リガンド ドッキング (QPLD) にかけ、続いて自由エネルギー計算により 3 つのリードが明らかになりました。1 つの既存の阻害剤と比較すると、結合エネルギーが低く結合親和性に優れた 3 つの最良のリードが隠れていました。最良のリードに対して、MM-GBSA 計算による誘導適合ドッキング (IFD) と、溶媒和モデル システムでの 50 ns のさらなる分子動力学 (MD) シミュレーションが行われました。潜在的エネルギー、二乗平均平方根偏差 (RMSD)、二乗平均平方根変動 (RMSF) の結果から、50 ns MD シミュレーションの実行中、リード 1 の相互作用が一定であることが明らかになりました。このように、提案された 3 つのリードは、好ましい吸収分布代謝排泄毒性 (ADME/T) 特性を持ち、nNOS 拮抗薬を設計するための足場を提供します。