生化学と分析生化学

概要

PKA-Cαのアゴニストを特定するためのEファーマコフォアベースの仮想スクリーニング

プラディープ ナタラジャン、サンディープ スワーガム、カニパカム ヘマ、ブーマ ベンガンマ、アミニニ ウママヘスワリ

PKA-Cαはニューロンでタウのスプライシングを交互に調節する独自の機能を持ち、その結果タウが凝集し、アルツハイマー病（AD）の特徴である神経原線維変化やタウパチーの生成に寄与します。PKACαはGSK3βも阻害するため、AD介入の治療ターゲットとなっています。本研究では、eファーマコフォアと複数のドッキング戦略を採用し、新しいPKA-Cαアゴニストを提案しました。9つの共結晶構造から9つのeファーマコフォアが開発され、PKA-Cαの生物活性に関与するすべての重要なファーマコフォアの特徴が効果的にマッピングされました。PKA-Cαに対して3512の形状スクリーニングされた化合物を含むPKA-Cα活性化剤のライブラリを使用して、リジッド受容体ドッキング（RRD）を実行しました。最良のリードを得るために、ドック複合体に対してさらにQPLD、IFD、およびMM-GBSA計算が行われました。 PKA-Cα-リード1ドック複合体は、50 nsのMDシミュレーションを実行しました。得られた25のリードと9つの共結晶リガンドの比較分析により、3つの最良のリードが明らかになりました。3つのうち、リード1はドッキングスコアが最も低く、結合自由エネルギーが最も低く、PKA-Cαへの結合配向が優れています。PKA-Cα-リード1相互作用の不変性は、50 nsのMDシミュレーションの実行によって明らかになりました。このように、ADME予測とRRD、QPLD、IFD、およびMDシミュレーションの結果から、提案された3つのリードがPKA-Cαの強力なアゴニストとして使用できる可能性があることが確認されました。