生物学的同等性とバイオアベイラビリティのジャーナル

概要

アミファプリジンの2種類の錠剤製剤の食事の有無によるバイオアベイラビリティの比較、およびアセチル化剤の状態が薬物動態学的食物効果に与える影響

キース D. ガリカーノ*、ゲイリー インゲニート、アルデシール カダン、ピーター ボールディン

背景:これまでの研究では、アミファプリジンを含有する2つの薬学的に同等でない錠剤製品、Ruzurgi ^® (アミファプリジン) と Firdapse ^® (アミファプリジンリン酸) が絶食および摂食条件下で生物学的に同等であるかどうか、またアセチル化状態が食物の影響の大きさに影響を与えるかどうかは評価されていません。そのため、高脂肪食摂取後の摂食状態および絶食状態でのアミファプリジン錠剤 10 mg の生物学的利用能をアミファプリジンリン酸錠剤 10 mg (塩基当量) の生物学的利用能と比較し、遅いまたは急速/中程度のN -アセチルトランスフェラーゼ 2 (NAT2) 代謝状態について評価された被験者におけるアミファプリジンおよびその不活性 3- N -アセチル代謝物の薬物動態に対する食物摂取の影響を調査しました。

方法:健康な成人男性および女性ボランティア 20 名が、この非盲検、ランダム化、4 治療、2 シーケンス、4 期間、クロスオーバー、単回投与、経口比較バイオアベイラビリティおよび食事の影響研究に登録されました。18 名 (男性: 10 名、女性: 8 名、NAT2 代謝が遅い人: 9 名、NAT2 代謝が速い/中程度の人: 9 名) が 4 期間すべてを完了しました。アミファプリジンおよび 3- N-アセチル アミファプリジンの血漿濃度および薬物動態特性は、LC-MS/MS によって測定されました。2 つの製品の安全性プロファイルは、有害事象モニタリング、健康診断、臨床検査から評価されました。

結果:急速/中等度アセチル化者と比較して、緩徐アセチル化者は、統計的に有意にアミファプリジンの C _{maxおよび AUC が 5.5～8.9 倍高く、t ½z が}1.8 倍長く(1.48～2.62 時間)、3- N -アセチルアミファプリジンの AUC および C _{max が}22%～31% 低かった。代謝物の t _½z値は 2 つの表現型間で類似していた (急速/中等度: 3.50 時間、緩徐: 3.66 時間)。絶食および摂食条件下では、試験 (Ruzurgi ^® ) と参照 (Firdapse ^{® ) 処理の最小二乗幾何平均比の 90% 信頼区間は、アミファプリジンおよび代謝物の C} _max、AUC _0-tおよび AUC _0-∞パラメータの標準同等範囲 (80%、125%) 内に収まっていた。急速/中等度のアセチル化者の場合、高脂肪食はアミファプリジンの AUC を 34%～40%、C _maxを 69% 大幅に減少させました。緩徐なアセチル化者の場合、AUC は食事の影響を受けませんでしたが、C _{max は}39% 減少しました。単回経口投与は、絶食および摂食条件下で良好な忍容性を示しました。

結論と意味:空腹時または食後のいずれの状態でも、10 mg の単回投与後のアミファプリジンとその代謝物のピークおよび総血漿曝露量は、2 つの製品間で同等でした。したがって、Ruzurgi ^®と Firdapse ^®の投与レジメンは、空腹時および食後のいずれでも互換性があると考えられます。

高脂肪食は、アミファプリジンおよび 3- N-アセチルアミファプリジンのピークおよび総血漿曝露量を減少させましたが、その効果は急速/中等度のアセチル化者に対するアミファプリジンでより顕著であり、高脂肪食によるいずれかの製品の潜在的な過少投与を避けるために、個人のアセチル化状態を知ることが重要であることを示しています。