生物学的同等性とバイオアベイラビリティのジャーナル

概要

PCSK9 調節因子のスクリーニングのための in vitro 細胞ベースの LDL 取り込みモデル

徐偉明と劉立志

PCSK9 は、低密度リポタンパク質受容体 (LDLR) のレベルを制御することで、コレステロール代謝に重要な役割を果たします。最近の集団遺伝学的研究では、PCSK9 は LDLc の減少に対する遺伝学的に検証されたターゲットであることが示されています。現在、いくつかの抗 PCSK9 抗体が高コレステロール血症患者を対象に第 II/III 相試験を実施しており、有望な結果が得られています。しかし、PCSK9 機能を阻害する新規化合物の開発は、抗体および siRNA 経路の両方よりも製薬上好ましいものです。私たちは最近、ヒト肝細胞 HepG2 のハイスループット スクリーニング用に、組み換え PCSK9 タンパク質を組み込んだ細胞ベースの機能アッセイを開発しました。NINDS 化合物ライブラリのパイロット スクリーニングでは、重複スクリーニングでいくつかの潜在的な化合物を特定することに成功しました。リード化合物の 1 つであるコルヒチンは、用量応答アッセイで PCSK9 を介した LDLR 分解のウェスタン ブロット アッセイによってさらに検証されました。コルヒチンは、急性痛風発作および家族性地中海熱の治療薬です。コルヒチンが PCSK9 機能の調節因子として特定されたことにより、この薬剤を心血管疾患の治療に新たに使用できる可能性が強調されました。