臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

2型糖尿病とグルカゴン様ペプチド-1受容体シグナル伝達

アイシャ・トンプソン、ヴェンカテスワール・カナマラプディ*

現在、世界人口の約 8.4% が糖尿病を患っていると推定されており、2 型糖尿病が最も一般的です。2 型糖尿病は、心臓発作、失明、切断、腎不全などの合併症のリスクを高めます。グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) は効果的なインスリン分泌促進剤であるため、インスリン分泌に対するその効果は 20 年以上にわたって徹底的に研究されてきました。これは、食物摂取に反応して腸の L 細胞から血液中に分泌されるポリペプチド ホルモンです。GLP-1 は、ジペプチジルペプチダーゼ IV (DPP-IV) による急速なタンパク質分解のため、体内での半減期が非常に短くなります。そのため、DPP-IV 耐性の GLP-1 類似体であるエキセナチドとリラグルチドが開発され、現在 2 型糖尿病の治療に使用されています。GLP-1 アゴニストは、細胞表面の受容体である GLP1R に結合することで機能します。
GLP-1R は、その構造と機能に基づき、クラス B ペプチド受容体ファミリーに属します。GLP-1 がその受容体に結合すると、Gαs 共役アデニル酸シクラーゼが活性化され、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) が生成され、グルコース誘導性インスリン分泌が促進されます。GLP-1R が継続的に活性化されると、インスリン分泌と膵島 β 細胞の増殖および新生も引き起こされます。GLP-1R は活性化後に内部移行され、受容体の生物学的応答性が制御されます。構造的には、GLP-1R には、3 つの細胞内ループ (ICL1、ICL2、ICL3) と 3 つの細胞外ループ (ECL1、ECL2、ECL3) が結合した大きな N 末端細胞外ドメイン (TM1-TM7) と、細胞内 C 末端ドメインが含まれています。これらのドメインは、GLP-1R の細胞表面への輸送、および受容体のアゴニスト依存性活性化と内部移行において重要な役割を果たします。このレビューは、2 型糖尿病、GLP-1 によるその治療、GLP-1R の構造と機能、および GLP-1R 活性化によって生じる生理学的影響に焦点を当てています。