単細胞生物学

概要

TRPC4とTRPC5の強力な阻害剤であるHC-070による治療は、マウスに抗不安作用と抗うつ作用をもたらす

マグダレン・M・モラン*、ベルトラン・L・シェナール、ティモシー・ストラスマイヤー

米国では4000万人の成人が不安障害に悩まされており、これが精神不安定の最も一般的なタイプとなっています。一過性受容体電位チャネル認可サブファミリー（TRPC）の4と5は、不安の制御に重要であると考えられている皮質と扁桃体の領域で特に伝達される非特異的な陽イオン転換体です。障害のあるマウスを使った過去の研究では、TRPC4とTRPC5の阻害が抗不安作用を持つ可能性があることが示唆されています。

HC-070 in vitro: TRPC4/5 阻害剤の治療経路としての有効性を評価するために、TRPC4 および TRPC5 の非常に強力な小分子阻害剤を考案し、これを HC-070 と名付けました。HC-070 は、異種接合システム内の組み換え TRPC4 および TRPC5 ホモマルチマーをナノモル濃度で阻害します。また、TRPC1/5 および TRPC1/4 ヘテロマルチマーを同等の濃度で阻害し、扁桃体におけるコレシストキニンテトラペプチド (CCK-4) によって引き起こされる反応を軽減します。この化合物は、粒子チャネル、受容体、キナーゼなど、幅広い分子標的に対して 400 を超えるオーバーラップ特異性があります。

HC-070 の生体内投与: マウスに経口投与すると、HC-070 は脳と血漿に、行動をテストするのに十分なレベルまで存在しています。HC-070 による治療は、上気道および迷路 (EPM) における CCK-4 の不安誘発効果を抑制します。この化合物は、標準 EPM で障害のある TRPC4 マウスと TRPC5 マウスの両方に見られる表現型を再現します。HC-070 の抗不安作用と興奮作用は、ビー玉覆い、尾懸垂、および制限された水泳を含む薬理学的生体内試験でも見られます。さらに、HC-070 は、継続的な社会的ストレスによって引き起こされる長期の恐怖記憶を改善します。薬物動態と薬力学の関係を慎重に評価した結果、in vitro で記録された半阻害濃度 (IC50) と同等かそれ以下の自由脳レベルで高い有効性が見られることが明らかになり、観察された効果は TRPC4 および TRPC5 阻害によって確実に阻害されるという確信が高まりました。この試験情報指標は、TRPC4 および TRPC5 阻害因子を含む新規で高品質の小分子阻害剤を提示し、精神症状の治療における新たな治療手段として TRPC4 および TRPC5 チャネルを標的とすることを裏付けています。