薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

ToxTree: hERG および Nav1.5 心毒性を予測するための記述子ベースの機械学習モデル

イッサール・アラブ、ハレド・バラカット

電位依存性カリウムチャネル (hERG) および電位依存性ナトリウムチャネル (Nav1.5) の薬剤による遮断は、重篤な心血管合併症を引き起こす可能性があります。この懸念の高まりは医薬品開発の分野にも反映されており、多くの承認済み医薬品で心毒性が頻繁に発生し、それらの使用が中止されたり、場合によっては市場から撤退したりしています。医薬品発見プロセスの開始時に潜在的な hERG および Nav1.5 遮断薬を予測することで、この問題を解決し、安全な医薬品の開発にかかる時間と高額なコストを削減できます。迅速かつ費用対効果の高い方法の 1 つは、医薬品開発の初期段階で潜在的な hERG および Nav1.5 遮断薬を排除するために、コンピューターによる予測方法を使用することです。ここでは、hERG と Nav1.5 の両方の責任予測のための 2 つの堅牢な 2D 記述子ベースの QSAR 予測モデルを紹介します。機械学習モデルは、薬物の効力値を予測する回帰と、3 つの異なる効力カットオフ (1 μM、10 μM、30 μM) でのマルチクラス分類の両方についてトレーニングされました。ランダム フォレスト モデルのパイプラインである ToxTree-hERG 分類器は、8380 個の固有の分子化合物の大規模なキュレーション データセットでトレーニングされました。一方、カーネル化された SVM モデルのパイプラインである ToxTree-Nav1.5 分類器は、ChEMBL と PubChem の両方の公開されている生物活性データベースから取得された 1550 個の固有の化合物の大規模な手動キュレーション セットでトレーニングされました。hERG モデルは、N=499 個の化合物の外部テスト セットで、マルチクラス精度 Q4=74.5%、バイナリ分類パフォーマンス Q2=93.2%、感度=98.7%、特異度=75%、MCC=80.3%、CCR=86.8% を達成しました。提案されたインデューサーは、最先端の公開モデルや他の既存ツールのほとんどの指標を上回りました。さらに、173 種類の固有化合物の外部テスト セットで評価された Q4=74.9%、バイナリ分類 Q2=86.7%、MCC=71.2%、F1=89.7% を達成した最初の Nav1.5 責任予測モデルを紹介します。このプロジェクトで使用されたキュレーションされたデータセットは、研究コミュニティに公開されます。