臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

大腸癌の前臨床モデルにおける経口直接トロンビン阻害剤ダビガトランエテキシレートの治療効果

サンゴレ PN* と マジュムダール AS

臨床観察によると、大腸がん患者では凝固系が活性化していることが示唆されている。その結果生じるトロンビンは、大腸がんの進行をさらに悪化させることが示唆されている。我々は、ラットにおける1,2-ジメチルヒドラジン（DMH）誘発性大腸がんの前臨床モデルで、経口直接トロンビン阻害剤であるダビガトランエテキシレート（DE）の効果を評価した。DEは、誘発された対照と比較して、がん誘発性の肉眼的形態変化および大腸浮腫を軽減した。DE治療はVEGFおよびERK/MAPKのレベルを有意に低下させ、大腸E-カドヘリンの有意な増加と、N-カドヘリン、TwistおよびmTOR発現の減少を示した。組織病理学的には、DEはラット大腸におけるDMH誘発性腺がん性変化を予防した。DE+5FUの二重治療は、それぞれDEおよび5FUの単独治療スケジュールと比較して相加効果をもたらした。前臨床研究は、ラットにおける DMH 誘発性大腸癌の治療における DE の有望性に関する予備的証拠を提供します。この研究は、大腸癌の進行に関連するパラメータを軽減し、疾患の侵襲および転移の重要な前兆である EMT を媒介する因子の改善を示す、DE 単独および 5FU との併用による治療スケジュールの効果的な役割を示しています。DE の投与と大腸癌関連の臨床エンドポイントの改善の間には、時間的な関連性が示されました。この調査は、発癌物質誘発性大腸癌の進行におけるトロンビンの役割を強く示唆し、大腸癌の治療における直接トロンビン阻害剤の役割を実証しています。