発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

フェノキソジオールとドセタキセル、およびフェノキソジオールと分泌型フリズルド関連タンパク質4の併用療法による前立腺癌細胞株への効果

サイモン・マホニー、フランク・アルフーソ、マイケル・ミルワード、アルン・ダルマラジャン

前立腺がんの治療は大きく進歩しているが、進行した前立腺がん患者の 5 年生存率は依然として低い。ホルモン抵抗性/去勢抵抗性の転移性前立腺がんに対する現在の治療法には、タキサンの使用が含まれる。特にドセタキセルは、アンドロゲン非依存性前立腺がんに対する単独または併用剤として、現在多数の臨床試験に組み込まれている。併用療法は、副作用を軽減し、有効投与率を下げるか、またはある化合物を別の化合物と組み合わせると有効性を高めることによって、薬物治療の有効性を高めると同時に生活の質を向上させる可能性がある。3 つの異なるヒト前立腺がん細胞株、LNCap、DU145、および PC3 を使用して、アイソボログラムを利用して、ドセタキセルと併用した新規前立腺がん治療薬フェノキソジオールの効果を研究し、ドセタキセル誘発性細胞死は、フェノキソジオールによる細胞の同時処理または前処理によって減弱されることを発見した。この減衰は、ドセタキセルが紡錘繊維を損傷する機能を持つ細胞周期の G2/M 期への細胞の進入の阻止と関連しており、ドセタキセル治療後の p21WAF1 を介した細胞生存によるものである可能性があります。また、Wnt シグナル伝達経路拮抗薬である分泌型フリズルド関連タンパク質 4 (sFRP4) を使用してフェノキソジオール治療の有効性を高めることも検討しました。GSK3β 分子の安定化により、sFRP4 は活性型 β-カテニンの分解を誘導し、p21WAF1 発現の増加と c-Myc、サイクリン D1、その他の強力な癌遺伝子の発現の減少により、イソフラボンの細胞毒性誘導に対する感受性が高まることがわかりました。フェノキソジオールは、sFRP4 などの Wnt/β-カテニン受容体阻害剤と併用すると、顕著な細胞毒性を誘導します。これにより、Wnt 阻害剤とフェノキソジオールの併用療法により、フェノキソジオールの有効性が向上し、前立腺がん患者のサブセット集団により効果的な治療計画を提供できる可能性があるという概念が促進されます。