幹細胞研究と治療のジャーナル

概要

筋線維芽細胞上のCD248発現は全身性強皮症における微小血管損傷の悪化に寄与する可能性がある

ロベルト・ジャコメッリ

CD248 は膜貫通受容体であり、その認識リガンドはフィブロネクチンと I/IV 型コラーゲンです。幼少期には間葉系細胞に広く発現しており、周皮細胞と線維芽細胞の増殖と移動に必要です。成人期には CD248 の発現は大幅に低下しますが、危険、炎症、線維症などの特定の状況では上方制御される可能性があります。CD248 が、腫瘍関連の周皮細胞や活性化線維芽細胞などの間葉系起源の細胞の表面に発現していることは注目に値します。これらは、腫瘍の新生血管と間質結合の発達に重要な役割を果たすと考えられています。エンドシアリンの働きが免疫応答阻害または遺伝性ノックアウトによって阻害されると、さまざまなタイプの癌の腫瘍の成長と血管新生に悪影響を及ぼします。さらに、片側尿管切開（UUO）後の腎線維症の探索モデルでは、CD248−/− マウスは筋線維芽細胞の増殖のダウンレギュレーションを示し、腎線維症を軽減します。がんおよび修復反応におけるこれらの生物学的効果は、血小板依存成長因子BB（PDGF-BB）、変異成長因子β（TGF-β）、およびNotch受容体タンパク質など、疾患の進行と組織修復の両方に関与する多くのフラグメンテーション経路を調整するCD248の能力に関連している可能性があります。通常の状態では、CD248レベルの上昇を伝達する周皮細胞はPDGF-BB刺激に反応して増殖することができ、線維芽細胞にTGF-βの影響に対する感受性を付与するには、CD248のより高い発現が必要です。 CD248 は、内因性免疫、細胞増殖、血管恒常性のバランスをとる多機能な働きがあるため、いくつかの疾患に対する期待される治療標的と見なすことができます。現在、標準的な化学療法が奏効せず、CD248 をターゲットとした生物学的治療で治療された頭蓋外慢性腫瘍の患者を対象とした、ヒト初となるオープンラベルの第 I 相試験の結果が発表され、治療の安全性とさまざまな悪性腫瘍に対する好ましい効果が立証されています。 強皮症 (SSc) は、多臓器に影響し、多様な臨床症状を伴う原因不明の結合組織疾患です。初期の SSc の症状は内皮細胞の関与ですが、後期は細胞外マトリックス (ECM) の不要な蓄積によって特徴付けられ、皮膚と内臓の線維化が進行します。近年、損傷を受けた内皮細胞 (EC) と周皮細胞は、コラーゲンの大量供給に重点を置く筋線維芽細胞に分裂する可能性があることが説明されており、このプロセスは SSc における主要な病原性因子であると示唆されています。TGF-β や PDGF-BB など、いくつかのポリペプチド アービターは、SSc における線維化に関連しています。後者は、線維芽細胞を含む間葉系細胞の増殖シグナルの強力な補助因子であり、TGF-βは線維芽細胞の活性化、α-平滑筋アクチン（α-SMA）の発現、およびコラーゲンの産生を主に促進します。驚くべきことに、CD248は線維芽細胞にTGF-βの影響に対する感受性を与えるために必要であり、活性化線維芽細胞のPDGF-BBに対する完全な一時的な反応に重要であるため、CD248はこれら両方の経路を調整します。本研究の目的は、SSc患者の皮膚血管周囲間質細胞におけるCD248の流出と、線維芽細胞に対する周皮細胞分離を仲介するその能力を調査することです。 SSc の病因における CD248 の役割はまだ解明されていないものの、血管の再発と線維化を制御する上でのその役割の可能性から、この分子は、癌とは関係なく、線維化を予防するための有効な治療法が依然として大きなニーズとなっている臨床現場において、治療の標的となる可能性が高い。