発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

多発性嚢胞性肝疾患における体細胞ヒット

ウィブリッヒ・R・クノッセンとジュースト・PH・ドレンス

多発性嚢胞性肝疾患 (PLD) は、肝臓全体に局所的または均等に分布する複数の嚢胞の発生を伴ういくつかの疾患を包含します。肝嚢胞は、良性上皮で覆われた液体で満たされた空洞です。PLD は、孤立性多発性嚢胞性肝疾患 (PCLD) および常染色体優性多発性嚢胞腎 (ADPKD) の主な表現型です。発癌の分子原理は、複数の (体細胞) 変異の蓄積があることを示しています。この概念は、遺伝性疾患における生殖細胞系列変異 (「最初のヒット」) の存在が、嚢胞の発達を起こすために体細胞レベルでの「2 番目のヒット」を必要とすることを前提としています。2 番目のヒットは律速段階であり、正常な対立遺伝子の体細胞不活性化をもたらします。研究では、PCLD および ADPKD のヒト肝嚢胞組織で二次的な体細胞ヒットが特定されています。 PLD における両方のコピーの不活性化は、体細胞変異またはヘテロ接合性喪失 (LOH) によって実証されます。体細胞変異の頻度は、遺伝子とゲノム障害によって異なります。遺伝学的研究では、ADPKD 由来の肝嚢胞の 9% で LOH、8～29% で体細胞変異が検出されました。PCLD では、PRKCSH キャリアの肝嚢胞の約 80% が PRKCSH 遺伝子を完全に失っていました。PLD 患者には重要な臨床的異質性があります。表現型の発現の違いは、年齢、性別、環境によって説明できますが、修飾遺伝子または不活性化体細胞イベントも重要な役割を果たしている可能性があります。このレビューでは、PCLD および ADPKD 患者の肝嚢胞組織の遺伝学的研究から得られたデータを臨床症状と関連させて概説します。