臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

フシジン酸ナトリウムは試験管内でrCYP3A4を阻害する- スタチンとの相互作用を定義する可能性のあるメカニズム

ダニエル・グイドネ、ロベル・ゲタチュー、ナリン・オスマン、マイケル・ワード、ヴィンセント・チャン、ピーター・J・リトル*

フシジン酸ナトリウムは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療に用いられる抗菌剤です。いくつかの症例報告では、フシジン酸ナトリウムと CYP3A4 代謝スタチンとの薬物相互作用が報告されており、致死的な筋毒性を含むスタチン筋毒性を引き起こします。この相互作用のメカニズムは不明です。我々は、in vitro でフシジン酸ナトリウムの組み換え CYP3A4 に対する影響を調査し、臨床投与計画で達成される可能性のある濃度で、この酵素の時間依存的阻害剤であることがわかりました。この知見は、見かけ上のスタチンとフシジン酸の相互作用のメカニズムを説明するのに役立つ可能性があります。はじめにフシジン酸ナトリウムは、Fusidium coccineum 菌類に由来する天然の抗生物質です。抗菌スペクトルは狭く、特に黄色ブドウ球菌に対して活性を示します [1]。フシジン酸ナトリウムは、細菌リボソームレベルで伸長因子Gを阻害することで主に細菌静止作用を示し、タンパク質合成を阻害します[2]。この作用機序はベータラクタムとは無関係であるため、フシジン酸ナトリウムはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対しても活性を維持します[3]。MRSA感染率の上昇により、フシジン酸ナトリウムへの関心と使用が再び高まっています[4]。心血管疾患は、世界中で障害と死亡の主な原因となっています[5]。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害剤（スタチン）は、心血管疾患の一次予防および二次予防における確立された治療法です[6,7]。その結果、スタチンの使用は過去20年間で世界中で増加しており、例えば、スタチンの使用（1日あたり人口1000人あたりの定められた投与量で測定）は、1997年から2003年の間にヨーロッパで毎年35パーセント増加しました[8]。この期間のオーストラリアでの使用はさらに高かった[9]。スタチンは一般的に忍容性が高いが、その使用にはある程度の毒性が伴う。致命的となる可能性のある濃度依存性の重大な副作用には、筋毒性（横紋筋融解症など）や肝毒性がある[10,11]。これらの副作用は濃度依存性であるため、薬物間相互作用によって増強され、スタチンクリアランスの低下につながる可能性がある。シトクロムP450 3A4（CYP3A4）は、アトルバスタチンやシンバスタチンを含む多くのスタチンの排泄に重要な酵素であり、この酵素の阻害はスタチンの毒性の可能性と重大性を高めることが知られている[11]。フシジン酸ナトリウムとスタチンは、よく起こる合併症に対して併用処方されることがある。その一例が糖尿病性足感染症である。MRSAは糖尿病性足感染症の重要な病原体であり、メチシリン感受性抗生物質による感染症と比較して、この感染症の転帰を悪化させる。