肝臓ジャーナル

概要

Smad3 欠損は胆管結紮によって誘発される肝細胞アポトーシスと門脈線維形成を抑制する

佐藤美佐子、キャスリーン・C・フランダース、松原勉、村垣安照、雑賀静也、大島章

目的:報告によると、トランスフォーミング成長因子 (TGF)-β はアップレギュレーションされ、肝線維形成において重要な役割を果たしています。私たちは、胆管結紮 (BDL) によって誘発される胆汁うっ滞性肝障害の発症における、TGF-β 受容体の下流の重要な転写因子である Smad3 シグナル伝達経路の役割を研究することを目的としています。

材料と方法: Smad3 を欠損したマウス (Smad3ex8/ex8) とその野生型の同腹仔を用いて、BDL を用いた肝線維症のモデルを作成しました。基礎となる生物学は、組織病理学的検査と肝細胞および胆管上皮細胞の一次培養を使用して調査しました。

結果:ここで、Smad3 を欠くマウスは、肝細胞のアポトーシスや門脈線維増殖反応 (過剰なコラーゲン沈着や管周囲の筋線維芽細胞の増殖など) がないことからも明らかなように、BDL によって誘発される胆汁うっ滞性肝障害から保護されていることがわかった。Smad3 を欠くマウスは、BDL 後の肝臓 TGF-β1 の上方制御を逆転させることも示されている。in vitro 研究では、初代肝細胞および肝内胆管上皮細胞における TGF-β1 発現は、Smad3 に依存する正のフィードバック ループを介して TGF-β1 自体によって増幅されることが実証されている。初代肝細胞の培養により、Smad3 が TGF-β1 誘発性アポトーシスに不可欠であることが確認された。

結論:データは、Smad3 が BDL 誘発性胆汁うっ滞性肝障害の発症に主要な役割を果たしていることを示しており、この経路への介入が肝線維症の治療における新たな治療アプローチとなる可能性があることを示唆しています。