薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

リーシュマニア真核生物翻訳開始因子4Aを基準とした仮想スクリーニングと生化学によるクリーニング新規リーシュマニア駆除分子の選択と生化学の特性評価

ヨッセル・ジーナ・アブデルクリム

リーシュ症の治療のための新規の優先の低分子および活性分子の特定は、研究上の事項です。低分子のこれまでのコンピューターによる調査および仮想スクリーニングを拡張します。LieIF は、RNA ヘリカーゼの DEAD ボックス ファミリーに属します。DEAD ボックスタンパク質は、組み換えタンパク質 A (RecA
)と構造類似性を持つ 2 つの連結されたドメインを含むダンベル形の高さに保存されたコア構造を含みます。このコア構造は、ATP 依存性 RNA 結合親和性、RNA 依存性 ATPase 活性、および ATP 依存性RNA巻き戻し活性を与えます。私たちは、ATPase活性を使用して、マイクロタイタープレートでの比色アッセイを確立し、LieIF私たちは、酵素活性が重要なLieIF上の部位に結合する能力について、以前に仮想スクリーニングによって特定された数百の分子をスクリーニングしました。を発見しました。それは、
1 μM の LieIF に対して 150 ± 15 μM の IC50 値を持つ 6-α/β-アミノコレスタノールです。この化合物は LieIF の RNA ヘリカーゼ活性も阻害します。個々の RecA 様ドメインや他のタンパク質を使用しますいたヘリカーゼアッセイおよび ATPase 培地実験から、LieIF には複数の結合部位があり、主要な結合部位は保存された RNA結合モチーフを含むドメイン 1 にあることが示されました。6-α/β-アミノコレスタノールの特定された 10 種類の化学類似体のうち 2 種類 (6-α-アミノコレスタノールおよび 6-ケト)コレスタノール) は、LieIF の ATPase 活性に対する阻害剤効果を示しました。同様の阻害剤効果が乳類の eIF4A それでも観察されましたが、反応適正は添加していました。つの分子はすべて、L.乳児原虫のプロマスティゴートおよびアマスティゴートに対して抗リーシュマニア活性を示し、マクロファージに対しては意図的でない毒性を示した。この研究では、リーシュマニアと乳類の eIF4A タンパク質の生化学的問題が示されており、特に ATPase セイアッでは、ロカグラミドが 2結論として、この研究は考えられるリーシュ殺菌分子、ちなみに、細胞内スティアマゴートに対するIC50値が1μM未満で、毒性がほとんどなく、選択指数が20を超える6-アミノコレスタノールを繰り返した。6-アミノコレスタノールは、引き続き研究に値する潜在的な抗リーシュマニア分子である。