発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

アポトーシス、ネクロトーシス、オートファジーにおける c-FLIP の役割

アフマド・R・サファ

細胞性 FLICE (FADD 様 IL-1β 変換酵素) 阻害タンパク質 (c-FLIP) は、主要な抗アポトーシスタンパク質であり、サイトカインおよび化学療法誘導性アポトーシスを抑制する重要なサイトカインおよび化学療法耐性因子です。c-FLIP は、ヒト細胞で長い (c-FLIPL)、短い (c-FLIPS)、および c-FLIPR スプライス バリアントとして発現します。c-FLIP は、FADD および/またはカスパーゼ 8 または 10 および TRAIL 受容体 5 (DR5) に結合します。この相互作用により、今度は細胞死誘導シグナル伝達複合体 (DISC) の形成とそれに続くカスパーゼ カスケードの活性化が防止されます。c-FLIPL および c-FLIPS は、さまざまなシグナル伝達経路で多機能的な役割を果たし、Akt、ERK、NF-κB などのいくつかの細胞保護および生存促進シグナル伝達タンパク質を活性化および/またはアップレギュレーションすることも知られています。 c-FLIP は、アポトーシスにおける役割に加えて、プログラムされたネクロプトーシス (壊死) およびオートファジーにも関与しています。ネクロプトーシスは、シグナル伝達細胞内細胞死プラットフォーム複合体であるリポトーソームによって制御されます。リポトーソームには、アポトーシスおよびネクロプトーシス細胞死の切り替えに関与する受容体相互作用タンパク質 1/受容体相互作用タンパク質 3 (RIP1)、カスパーゼ 8、カスパーゼ 10、FADD、および c-FLIP アイソフォームが含まれています。c-FLIP はリポトーソームを制御するため、アポトーシスにおける役割に加えて壊死にも関与しています。c-FLIPL は、LC3 への Atg3 の結合と競合してオートファジー機構に直接作用し、それによって LC3 処理を減少させてオートファゴソームの形成を阻害することでオートファジーを弱めます。 c-FLIP の上方制御はさまざまな腫瘍タイプで確認されており、そのサイレンシングはサイトカインやさまざまな化学療法剤によって引き起こされるアポトーシスを回復させることが示されています。したがって、c-FLIP は癌治療の重要なターゲットです。このレビューでは、(1) アポトーシスを防止し、サイトカインおよび化学療法剤耐性を誘導する c-FLIP スプライスバリアントの抗アポトーシスの役割、および壊死とオートファジーにおけるその役割、(2) 癌細胞におけるアポトーシスを促進し、壊死とオートファジーを調節する手段としての c-FLIP 発現の調節に焦点を当てています。