発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

CAIX 阻害剤の開発のための受容体ケモプリント由来のファーマコフォアモデル

プラカシュ・アムレシュ氏、クンダン・クマール氏、アシムル・イスラム氏、イムタイヤズ・ハッサン氏、ファイザン・アハマド氏

背景: 炭酸脱水酵素 IX (CAIX) は、腫瘍細胞で選択的に過剰発現するため、抗がん療法の魅力的なターゲットです。さまざまな CA 阻害剤 (スルホンアミド/スルファメートおよびクマリン) が有望な抗がん剤として報告されており、かなりの親和性と選択性を示しています。安全で強力な CAIX 阻害剤の開発には、薬理特性が改善された新しい化学足場が不可欠です。材料と方法: CAIX とその阻害剤の結晶構造から、阻害剤と相互作用する CAIX の重要な残基が明らかになりました。これらの情報を使用して、受容体ケモプリント ベースのファーマコフォア モデルを設計しました。Discovery Studio 3.5 の ADMET ツールと TOPKAT ツールの両方を使用して、新規ヒットの in silico 薬物動態アッセイを実行しました。結果: ファーマコフォア モデルは、1 つの水素結合供与体、3 つの水素結合受容体、および CAIX 阻害剤の必須機能として定義されている 2 つの疎水性部分で構成されています。 ZINC 化学データベースの仮想スクリーニングにより、ファーマコフォア適合スコア ≥ 0.95 の 1242 件のヒットが特定されました。これらのヒットはその後、分子ドッキング分析にかけられましたが、321 件に限定されました。結論: コンセンサススコア値、活性部位残基との重要な相互作用、および予測される活性値に基づいて、5 つの化合物 (ZINC03363328、ZINC08828920、ZINC12941947、ZINC03622539、および ZINC16650541) が CAIX 阻害剤の可能性のあるリードとして提案されています。本研究では、これらのヒットの概念調整により、新規で強力な CAIX 阻害剤の合理的な設計につながる可能性があることを示唆しています。