臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

プロチモシン アルファは TLR4 活性化と GRK2 ダウンレギュレーションを介して心臓虚血再灌流障害から保護します

ダニエラ・リカルド、フェデリカ・マルツァーノ、ナザレノ・パオロッチ、ジュゼッペ・レンゴ、アレッサンドロ・カンナーボ

背景： Gタンパク質共役受容体（GPCR）キナーゼ2（GRK2）は虚血性心筋でアップレギュレーションされ、心筋細胞βアドレナリン受容体（βAR ）の脱感作/ダウンレギュレーション、アポトーシス、および代謝障害の原因となる。Toll様受容体4（TLR4）は白血球およびマクロファージでGRK2阻害を誘導する一方、プロサイモシンアルファ（PTα）は心筋細胞における生存促進タンパク質であり、網膜および神経細胞ではTLR4に結合できる損傷関連分子パターン（DAMP）である。ここでは、心筋細胞におけるPTα依存性の有益な効果がTLR4活性化およびGRK2ダウンレギュレーションを意味するかどうかを試験した。方法：模擬虚血（SI）またはSI/再灌流（SI/R）を受けた新生児ラット心室筋細胞（NRVM）を使用した。結果: SI 後に GRK2 タンパク質レベルが急降下し、再灌流した損傷心筋細胞ではベースラインレベルに戻ることがわかりました。逆に、NRVM の PTα 処理は、SI/R (TLR4 依存的) または慢性アドレナリン受容体刺激後のいずれにおいても GRK2 の上方制御を防止しました。I/R に苦しむ NRVM では、GRK2 のミトコンドリア転座の増加が見られましたが、これは PTα 処理によって阻害されました。PTα は心筋細胞のアポトーシス率を著しく鈍らせ、細胞生存率を高め、ミトコンドリア機能を改善しました。これらのin vitro の知見をin vivo研究で締めくくり、30 分間の虚血と 24 時間の再灌流を受けた WT C57Bl6 マウスの心筋内に PTα を送達しました。対照（溶媒投与）I/Rマウスでは、GRK2およびアポトーシス率が著しく上昇し、PTα投与I/Rマウスでは明らかにその効果が弱まった。結論： PTα/TLR4軸は、GRK2を阻害し、虚血後の心筋細胞の損傷を防ぐ新しい戦略である。したがって、今回の発見は、臨床的に重要な未達成の臨床マイルストーンである慢性虚血後心筋細胞損失を相殺する新しい方法を提供するものである。