薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

E3ユビキチンリガーゼHakaiのプロテオーム特性：大腸癌における生物学的洞察と新たな治療戦略

アンジェリカ・フィゲロア

癌は最も一般的な種類の癌であり、上皮細胞から発生します。腺腫から癌への移行は E-カドヘリンの喪失と関連しており、その結果、細胞間接触が破壊されます。E-カドヘリンの喪失は上皮間葉転換 (EMT) の特徴であり、腫瘍進行中の予後不良の予測因子です。Hakai は E3 ユビキチンリガーゼであり、E-カドヘリンのユビキチン化、エンドサイトーシス、およびその後の分解を媒介します。E-カドヘリンは Hakai 活性の最も確立された基質ですが、Hakai の他の調節分子標的が腫瘍進行中の癌細胞の可塑性に関与している可能性があります。私たちは iTRAQ アプローチを使用して、Hakai 駆動型 EMT に関与する新しい分子経路を調査しました。私たちの結果は、Hakai が細胞骨格関連タンパク質、細胞外エキソソーム関連タンパク質、RNA 関連タンパク質、および代謝に関与するタンパク質に重要な影響を及ぼす可能性があることを示しています。 Hakai 調節タンパク質のうち、熱ショックタンパク質 90 (Hsp90) シャペロン複合体について説明します。Hsp90 はクライアントタンパク質の正しい折り畳みに関与し、それらの安定性と活性を維持します。免疫沈降により、Hakai がいくつかの上皮細胞で Hsp90 シャペロン複合体と相互作用するという証拠を示し、これが新しい Hsp90 クライアントタンパク質であることを示します。ゲルダナマイシンによる Hsp90 の薬理学的阻害は、リソソーム依存的に Hakai を分解します。興味深いことに、ゲルダナマイシン誘導性の Hakai 分解は、E カドヘリンとアネキシン A2 の発現増加を伴います。また、ゲルダナマイシンは、少なくとも部分的には Hakai 発現への作用を通じて細胞運動性を抑制することも示しています。Hsp90 シャペロンの新しいクライアントタンパク質として Hakai を提案し、Hsp90 阻害剤が Hakai を介した EMT プロセスと大腸がん治療に影響を与える可能性がある新しいメカニズムを強調します。