薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

タンパク質-リガンド結合親和性の予測: 人工知能と量子化学によるエントロピー寄与の定量化

エヴァンゲリディスT

合成化学とリガンド結合アッセイ技術の進歩にもかかわらず、何千もの化合物を合成してテストするには、時間とコストがかかりすぎます。ここでは、最小限の人的入力で、高精度で 1 秒の高速な 2D リガンドベースの結合親和性予測を行う deepScaffOpt アルゴリズムを紹介します。deepScaffOpt は、人工知能を使用して、2D
化学構造に関する情報のみを含む特徴ベクトル (「弾頭」) から設計された複数のディープ ニューラル ネットワークの出力を結合する受容体固有のメタ予測器を「オンザフライ」で構築します。deepScaffOpt の武器は、マクロサイクル、共有結合阻害剤、ペプチド模倣体、さらには小さなフラグメントを含む幅広い分子に適した弾頭で構成されています。deepScaffOpt の自動スコアリング プロトコルは、D3R グランド チャレンジ 2017 および 2018 で最高のパフォーマンスを達成し、自由エネルギー摂動 (FEP) よりも実験値に大幅に近い自由エネルギーを予測することができました。構造ベースの方法とは異なり、deepScaffOpt は受容体構造がなくてもうまく機能し、大規模な化学ライブラリの仮想スクリーニングに簡単に適応して、新しい多様なヒット化合物を発見したり、オフターゲット予測や薬物の再利用を行ったりすることができます。しかし、トレーニングサンプルがない場合は、第一原理に頼らなければなりません。そのため、私たちは並行して半経験的量子力学 (SQM) 自由エネルギー法を開発しています [2]。私たちは、結合がエンタルピーによって支配されているさまざまなシステムで、ネイティブポーズ認識とヒット識別において、最も広く使用されているドッキングスコアリング関数よりも SQM スコアリングプロトコルが優れていることを実証しました。最近、新しい SQM ベースのリガンドコンフォメーションエントロピー記述子が導入されました。これは、優れたパフォーマンスを得るために、物理ベースおよび機械学習の両方の手法と組み合わせることができます。このプレゼンテーションで紹介するケーススタディでは、エンタルピーだけでは阻害活性を説明できませんでしたが、エントロピー記述子で強化された SQMscoring によって状況が逆転しました。エントロピー記述子が deepScaffOpt の弾頭に組み込まれたときにも、同様の効果が観察されました。