発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

プリスティメリンは、ROS依存性ユビキチン-プロテアソーム分解経路を介してBcl-2をダウンレギュレーションすることで前立腺癌細胞のアポトーシスを誘導する

ヨン・ボ・リウ、シャオホア・ガオ、ドーラ・ディーブ、アリ・S・アルバブ、サブハッシュ・C・ゴータム

プリスティメリンは、有望な抗癌剤となる可能性のあるキノンメチドトリテルペノイドです。プリスティメリン (PM) は、さまざまな癌細胞株に対して抗癌活性を示していますが、前立腺癌に対するその活性は十分に調査されていません。本研究では、ホルモン感受性 (LNCaP) およびホルモン不応性 (PC-3) 前立腺癌細胞株の PM に対するアポトーシス応答の根底にあるメカニズムを検討しました。PM による治療は、アネキシン V 結合の増加、PARP-1 およびプロカスパーゼ 3 と 9 の切断を特徴とする、両方の細胞株でのアポトーシスを誘発しました。また、ミトコンドリアの脱分極、ミトコンドリアからのシトクロム c の放出、および活性酸素種 (ROS) の生成も誘発しました。PM に対する応答は Bcl-2 によって制御されます。これは、Bcl-2 が Bcl-2 の発現をダウンレギュレーションし、Bcl-2 の過剰発現が前立腺癌細胞を PM に対して耐性にしたためです。 ROS は Bcl-2 のダウンレギュレーションに役割を果たしており、さまざまな ROS 調節剤、たとえば、汎用抗酸化剤の n-アセチルシステイン (NAC)、NADPH 阻害剤のジフェニレンヨードニウム (DPI)、ミトコンドリア電子伝達系遮断剤のロテノン (ROT)、または酸素スカベンジャーの MnTBAP の存在下で PM を投与すると、Bcl-2 のダウンレギュレーションが弱まる。さらに、ROS は Bcl-2 のユビキチン化とプロテアソーム分解にも関与しており、これらのイベントは両方とも酸素スカベンジャーの MnTBAP によってブロックされた。したがって、プリスティメリンは、ROS 依存性ユビキチン-プロテアソーム分解経路を介して抗アポトーシス Bcl-2 を阻害することにより、主にミトコンドリアのアポトーシス経路を介して前立腺癌細胞にアポトーシスを誘導する。