薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

二次構造予測プログラムを用いたジヒドロピリミジン脱水素酵素遺伝子（DPYD）多型に関連する 5-フルオロウラシルの毒性の予測

ソン・キョンヒ

5-フルオロウラシル（5-FU）は、5-FUとピリミジンの分解経路における最初の律速酵素であるジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）によって急速に分解されます。DPD正常患者には耐えられる治療量の5-FUが、DPD欠損患者には耐えられない場合があります。薬物に対する身体の反応と耐性のこれらの個人差は、ジヒドロピリミジン脱水素酵素遺伝子（DPYD）一塩基多型（SNP）などに起因する可能性があります。患者の命と費用を救うために、医療専門家は臨床試験や5-FU療法の前に患者の5-FUに対する耐性を調べる便利で信頼できる方法を必要としています。ここでは、誰でも無料で利用できる二次構造予測プログラムであるYASPIN、PSIPRED、およびJpred 3を使用して、個人の5-FUに対する不耐性を予測するシンプルで簡単かつ迅速な方法を紹介します。これらのプログラムは、DPYD 内の変異の有無による DPD 二次構造を予測し、変異によって引き起こされる構造変化がヒ​​ト DPD ドメインの機能部位に与える影響を推測することができます。サンプルとして分析された 11 個の SNP のうち、DPD ドメイン V の 2 つのミスセンス変異、D949V (SNP A2846T) と C953S (SNP G2858C) は、[4Fe-4S] クラスターの原因となるドメイン コアの破壊を引き起こすと予測されます。さらに、DPYD のスプライシング領域 (In 14 G1A) の点変異は、短縮された DPD mRNA (エクソン 14 スキッピング) と無効な DPD タンパク質 (D581 から N635 までの 55 個のアミノ酸が欠落) を生成し、DPD 活性を完全に失わせると予測されます。SWISS-MODEL は、エクソン 14 スキッピング、D949V、および C953S 変異の存在下でヒト DPD の 3 次元構造に大きな変化が生じると予測しています。したがって、これらの二次構造予測プログラムによる予測は、DPYD の変異に起因する 5-FU の毒性に関する有用かつ信頼性の高い情報を提供します。