幹細胞研究と治療のジャーナル

概要

前臨床モデリングにより、SCID-X1の修正に対する造血幹細胞遺伝子編集の治療可能性が強調される

ジュリア・シロリ

造血幹細胞/前駆細胞（HSPC）を標的としたゲノム編集は、免疫血液疾患の治療に魅力的な戦略です。しかし、原始的なHSPCにおける相同組換え編集の効率が限られているため、修正された細胞の収量が制限され、臨床応用の実現可能性と安全性に影響を及ぼす可能性があります。これらの懸念は、厳格な前臨床モデルで対処し、より効率的な編集方法を開発することで克服する必要があります。私たちは、ヒト化X連鎖重症複合免疫不全症（SCID-X1）マウスモデルを作成し、限られた量の機能的HSPCからの造血再構成の有効性と安全性を評価し、さまざまな種類のコンディショニングで完全な修正を行うための閾値を確立しました。意外にも、少数の前駆細胞を移植する場合、マウスをリンパ腫の発症から保護するためには、HSPC注入前のコンディショニングが必要でした。次に、万能の IL2RG (インターロイキン 2 受容体共通 γ 鎖) 遺伝子修正戦略を設計し、ヒト HSPC の修正に適した同じ試薬を使用して、編集されたヒト遺伝子を疾患モデルで in vivo で検証し、マウス HSPC での標的遺伝子編集の証拠を提供し、IL2RG 編集リンパ子孫の機能性を実証しました。最後に、臨床的に関連する HSPC ソースと高度に特異的なジンクフィンガーヌクレアーゼまたは CRISPR (クラスター化規則的間隔の短い回文反復配列)/Cas9 (CRISPR 関連タンパク質 9) を使用して、ヒト HSPC の編集試薬とプロトコルを最適化し、疾患を安全に救済すると予測される長期再増殖細胞での IL2RG 編集の閾値を達成しました。全体として、私たちの研究は、SCID-X1 遺伝子編集の臨床応用の理論的根拠と指針を確立し、他の疾患の遺伝子修正を開発するための枠組みを提供します。