心臓血管薬理学: オープンアクセス

概要

ホスホリパーゼ A2 の薬理学的阻害: 心血管疾患患者を対象としたダラプラディブとバレスプラジブの第 3 相臨床試験の結果

ニコラ・フェリ、キアラ・リッチ、アルベルト・コルシーニ

グリセロリン脂質のエステル結合の加水分解は、酵素ファミリーであるホスホリパーゼ A2 (PLA2) によって触媒され、遊離脂肪酸とリゾリン脂質 (エイコサノイドと炎症カスケードの前駆体であるアラキドン酸を含む) の放出につながります。疫学研究 と遺伝学研究において、PLA2 の量と酵素活性は心血管疾患の発症率と正の相関関係にあることがわかっています。特に、いくつかの実験的証拠は、アテローム性動脈硬化性プラークで特定された PLA2 が、アテローム硬化性炎症反応に直接関与していることを示しています。これらの証拠から、PLA2 は大きな関心を集める潜在的な薬理学的ターゲットとなり、2 つの異なる PLA2 阻害剤が開発されました。可逆的な sPLA2 阻害剤であるバレスプラジブと、選択的な Lp-PLA2 阻害剤であるダラプラディブです。これら 2 つの小分子は、動物モデルでテストされ、抗動脈硬化特性が示され、第 2 相臨床試験では動脈硬化性プラークの構成に対する肯定的な効果が実証されています。残念ながら、最近発表された次の 3 つの第 3 相試験では、スタチンおよび抗血小板薬との併用でも、冠動脈血行再建でも、PLA2 阻害剤の追加的な保護作用は示されませんでした。最初の試験である VISTA-16 試験では、急性冠症候群の患者にバレスプラジブが投与され、2 番目と 3 番目の試験である安定性試験と SOLID-TIMI 52 試験では、それぞれ安定した冠動脈疾患と急性冠症候群の患者にダラプラディブが投与されました。本論文は、 酵素特性と、アテローム性動脈硬化症における sPLA2 および Lp-PLA2 の関与に焦点を当てており、特に、バレスプラジブとダラプラディブの両方に関する実験的研究と臨床研究の結果に注目しています。