薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

経口P2Y 12受容体遮断薬の薬理ゲノム学

タルハ AR ミーラン、ナチケット アプテ、イーライ I レフ、マーティン G ゲシェフ、ウダヤ S タントリー、ポール A ガーベル

アスピリンとP2Y12受容体拮抗薬の二重抗血小板療法は、患者に対する治療の基礎です。チエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル）は、P2Y12受容体とそれに続くADP誘発性血小板凝集を阻害するために、シトクロムを介した活性代謝物への変換を必要とするプロドラッグです。クロピドグレルの反応のばらつきは、その活性代謝物の生成のばらつきに起因すると考えられており、これは今度は、腸管吸収タンパク質、ABCB1、および肝臓シトクロムアイソザイム、特にCYP2C19に関連する遺伝子の一塩基多型の影響を受けます。さらに、CYP2C19遺伝子の機能喪失型対立遺伝子の存在は、活性代謝物生成の低下、抗血小板反応の低下、およびクロピドグレル治療を受けた患者における特にステント血栓症などの心血管イベント発生リスクの増加と関連しています。最近の研究では、CYP2C19 および CYP2B6 の遺伝子変異が薬剤への反応に影響を与える可能性があることが示唆されていますが、その臨床的意義は現時点では不明です。チカグレロル (シクロペンチルトリアゾロピリミジン) はプロドラッグですが、CYP3A4 によって代謝され、その活性代謝物は親薬剤と同程度の効力があります。現在までに、遺伝子型変異がチカグレロルの代謝、抗血小板反応、または臨床結果に有意な影響を与えるという報告はありません。クロピドグレルで治療されている患者における LoF 保因の影響を克服するための最適な戦略は、おそらく治療をプラスグレルまたはチカグレロルに切り替えることですが、このアプローチを評価する大規模な研究は行われていません。