心臓血管薬理学: オープンアクセス

概要

心不全におけるスタチン作用の分子治療メカニズムに関する新たな知見：ハイスループットトランスクリプトーム解析の利用

和田 明*、松本 哲、高山 哲、須崎 正、谷口 亜、原 正、藤井 正、磯野 哲

背景と目的:心不全 (HF) の病因は多因子であり、その進行にはさまざまなメディエーターが関与しています。したがって、トランスクリプトームの複雑さの解明、差次的に発現する遺伝子の機能の理解、および HF の発症の根底にある治療分子メカニズムの理解は、HF 研究の主な焦点です。最近のメタ分析では、スタチン療法により HF による入院および死亡のリスクが軽減されることが実証されました。

方法と結果：まず、次世代ゲノムシーケンサーを用いて、頻脈誘発性 HF の犬モデルにおける全心臓トランスクリプトーム解析を実施し、次に、スタチンであるピタバスタチン (0.3 mg/kg、n=6) が HF における心機能と遺伝子発現に及ぼす影響を評価した。合計 426 個の遺伝子の発現に差があり、そのうち 401 個は正常心不全と比較して心不全で上方制御されていた。アンジオポエチン受容体 Tie 2、T 細胞受容体、CXCR4 シグナル伝達経路など、最も変化の大きい 10 個の経路を特定した。心室中隔短縮率に差はなかったものの、ピタバスタチンは左室拡張期終末圧の上昇を有意に低下させ、タウの延長を短縮した。さらに、ピタバスタチンは SRC、SHC1、VAV1、ELK1、FLNA mRNA などの遺伝子の発現の上方制御を抑制した。コラーゲン I 型と III 型だけでなく、構造的完全性の維持に関与する VI 型の mRNA も、溶媒と比較して減少しました。これらの結果は、スタチンが細胞増殖、炎症、酸化ストレス、エネルギー代謝、細胞外マトリックスのリモデリングに影響を与える拡張機能を改善する可能性があることを示しています。

結論:ハイスループットトランスクリプトーム解析は、HF の根底にある細胞メカニズムと HF 治療におけるスタチンの治療的使用に関する新たな知見をもたらす可能性があります。