心臓血管薬理学: オープンアクセス

概要

心不全におけるNADPHオキシダーゼ阻害は、トランスクリプトーム解析によって明らかにされた新規遺伝子発現の変化と関連した血管機能の改善をもたらす

和田 篤之*、松本 隆、高山 隆、谷口 亜、原 正、藤井 正、蔦本 隆、堀江 正、磯野 隆

血管内皮依存性血管弛緩は減少し、骨格筋血流を減少させ、スーパーオキシドアニオン（O2-）産生の有意な増加の結果として心不全（HF）の症状の重症度と相関する。血管内には（O2-）産生源がいくつかあるが、NADPHオキシダーゼは血管平滑筋細胞と内皮細胞に存在している。したがって、酸化ストレスは内皮機能を減弱させる可能性があり、この作用の阻害はHFを治療するための戦略の1つになる可能性がある。我々は以前、頻脈誘発性HFイヌのグローバルトランスクリプトーム解析を調査し、HFで発現が増強されるp53経路関連遺伝子および炎症性インターロイキン関連遺伝子に関連する4つのコア遺伝子、SOCS3、GADD45A、CDKN1A、およびDUSP5を選択しました。我々は、酸素（O2-）生成を抑制するアポシニン（0.3 mg/kg/日）の大腿動脈における血管内皮機能およびそれらの遺伝子発現に対する治療効果を検討した。アポシニンは、HFにおいてアセチルコリンによる大腿血流応答率を有意に増加させ（HF 196.4 ± 24.7% vs. アポシニン 342.2 ± 35.4%、P<0.05）、酸素産生を抑制し（HF 17.9 ± 1.9 LU/mg/分 vs. アポシニン 12.89 ± 1.6 RLU/mg/分、P<0.05）、NADPHオキシダーゼ活性を抑制した（HF 124.9 ± 20.4 RLU/mg/分 vs. アポシニン 63.9 ± 14.7 RLU/mg/分、P<0.05）。この薬剤は、SOCS3、GADD45A、CDKN1A、およびDUSP5 mRNAの発現レベルを低下させました。酸化ストレスの抑制は、細胞周期、増殖、アポトーシス、および炎症と密接に関連する経路を介してHFの内皮機能不全を改善しました。NADPHオキシダーゼの特異的阻害は、新しい血管分子メカニズムを介してHFの治療における有望な治療ターゲットの1つになると結論付けることができます。