心臓血管薬理学: オープンアクセス

概要

修飾LDL粒子は単球由来マクロファージの炎症とERストレスを活性化する

チェゴダエフ ES

目的: 動脈細胞におけるコレステロールの蓄積は、細胞レベルでアテローム性動脈硬化を引き起こします。本研究の目的は、修飾 LDL によって引き起こされるコレステロール蓄積の原因となる遺伝子を特定することです。 

方法: 健康な人の血液から単球を分離し、さらにマクロファージに分化させました。培養細胞を天然および修飾LDL（酸化、脱シアリル化、アセチル化）とともにインキュベートすることで、細胞内コレステロールの蓄積を誘導しました。全RNAはIllumina HiSeq 3000を使用して配列決定しました。Geneexplainプラットフォームで特定された遺伝子のコレステロール蓄積における役割は、siRNAによって評価されました。 

結果: 修飾LDLは、天然LDLと比較して、細胞内コレステロールレベルを1.5～3倍有意に増加させました。マクロファージを修飾LDLで処理すると、炎症および免疫応答に関与する遺伝子の上方制御が見られましたが、既知のコレステロール代謝制御遺伝子の活性には影響がありませんでした。統合プロモーター経路解析を実施し、コレステロール蓄積に関連するだけでなく、コレステロール蓄積の原因でもあるマスター制御因子を特定しました。その結果、ERストレスによって誘導されるPERK/eIF2 α /CHOPシグナル伝達経路が、細胞内コレステロール蓄積に大きく関与していることがわかりました。さらに、ヒトマクロファージにおけるPERK遺伝子のノックダウンにより、修飾LDL処理下でのコレステロール蓄積が完全に解消されました。 

結論: ER ストレスによって誘発される炎症が泡沫細胞の形成に重要な役割を果たしている可能性があると考えられます。

この研究はロシア科学財団（助成金番号19-15-00010）の支援を受けて行われました。