幹細胞研究と治療のジャーナル

概要

マイクロRNAプロファイリングにより、多能性ヒト胚性幹細胞の心臓および神経系統の特定を制御する異なるメカニズムが明らかになる

シュエジュン・H・パーソンズ

ヒト胚性幹細胞（hESC）の潜在能力の実現は、多能性細胞から多系統分化を通じて目的の細胞型を生成する際の非効率性と不安定性によって妨げられてきた。我々は最近、定義されたプラットフォーム下で維持される多能性hESCは、小分子誘導によって心臓または神経系統に均一に変換できることを報告した。これにより、hESCの多能性状態からの系統特異的な直接分化が可能になり、in vitro細胞モデルシステムを使用してヒト胚発生を調査する道が開かれる。多能性hESCの小分子誘導による系統特異化のメカニズムを明らかにするために、本研究では、多能性hESC、ニコチンアミド（NAM）誘導心臓中胚葉細胞、およびレチノイン酸（RA）誘導神経外胚葉細胞における一連の主要なクロマチン修飾因子の発現と細胞内分布パターンを比較した。さらに、ゲノム規模のマイクロRNA（miRNA）差次的発現パターンのプロファイリングを使用して、ゲノム全体の制御ネットワークを監視し、hESCの心臓および神経系統の指定における発達開始miRNAを特定しました。NAMはNAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1の核移行と全体的なクロマチンサイレンシングを誘導し、RAは多能性関連hsa-miR-302ファミリーのサイレンシングと神経外胚葉Hox miRNA hsa-miR-10ファミリーの大幅な高レベルアップレギュレーションを誘導することを発見しました。ゲノム規模のmiRNAプロファイリングにより、hESCの多能性状態から直接系統指定が誘導されると、多能性関連miRNAのユニークなセットがダウンレギュレーションされ、心臓および神経を駆動する新しいmiRNAセットがアップレギュレーションされることが特定されました。これらの知見は、NAM 誘導性 hESC 心臓運命決定は SIRT1 を介した全体的なクロマチンサイレンシングを介した優勢なエピジェネティック機構によって支配され、RA 誘導性 hESC 神経運命決定は多能性関連 hsa-miR-302 ファミリーのサイレンシングと神経外胚葉 Hox miRNA hsa-miR-10 ファミリーの大幅なアップレギュレーションを介した優勢な遺伝的機構によって支配されることを示唆している。本研究は、ヒト胚発生の最も初期のイベントに関する重要な洞察を提供するとともに、再生療法のための臨床的に関連する系統を誘導する際に、hESC 多能性運命の小分子を介した直接的な制御および調整の手段を提供する。