薬物疫学と医薬品の安全性の進歩

概要

糖尿病治療用クラス II グリピジド薬のベータシクロデキストリン複合経口マトリックス錠の in vitro 評価

ラジェシュ・ジャグタップ

導入：

グリピジドは、BCS クラス II に属する非インスリン性糖尿病の治療に使用される経口血糖降下剤で、溶解性を高めるために HP-β-CD と複合化されています。グリピジドは、血糖降下作用のある短時間作用型の第 2 世代スルホニル尿素です。グリピジドは吸収が速く、作用発現が非常に速く、半減期が短いです。グリピジドは白色で無臭の粉末で、pKa は 5.9 です。水とアルコールには不溶ですが、0.1 N NaOH には溶けます。ジメチルホルムアミドには溶けやすいです。この薬剤は肝臓で急速に代謝され、代謝物と未変化体が尿中に排泄されます。グリピジドは、(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)基が(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル基に置き換えられたグリブリドであるN-スルホニル尿素です。経口血糖降下剤で、2型糖尿病の治療に使用されます。血糖降下剤、EC 2.7.1.33(パントテン酸キナーゼ)阻害剤、インスリン分泌促進剤として機能します。N-スルホニル尿素、ピラジン類、芳香族アミド、モノカルボン酸アミドです。

カナダ糖尿病協会の2018年臨床実践ガイドラインによると、スルホニル尿素錠は、糖尿病の進行期に続く第2選択の血糖降下薬と見なされています。スルホニル尿素は、その治癒効果のために膵臓のベータ細胞を必要とするため、進行した膵臓が存在しない初期の2型糖尿病にスルホニル尿素がより一般的に使用されます。トルブタミドやクロルプロパミドなどの第1世代スルホニル尿素と比較して、第2世代スルホニル尿素は、化学構造のより非極性の因子鎖を含み、スルホニル尿素薬グループの他のメンバーと比較して、グリピジドは、半減期と作用時間が最も短く、吸収と作用発現が速いため、血糖値を下げる薬でよく見られる長期的な低血糖のリスクが低下します。グリピジドは、1994年にFDAによって初めて承認され、ロゴの下にある徐放錠で入手できます。 Glucotrol®、およびメトホルミンとの複合物としてブランド名で販売されています。グリピジドとHP-β-CDの複合体は、物理的混合、共粉砕、混練の手法を使用して調製され、複合体形成が溶解、フーリエ変換赤外分光法、および相への閉じ込めに及ぼす影響を調べるために特性評価されました。溶解度研究は、フーリエ変換赤外分光法、X線回折、示差走査熱量測定、および走査型電子顕微鏡法で582.48 M-1のコストを持つ明らかな1：1安定性標準を使用して特性評価されたAL型として分類されました。HP-β-CDへの薬物のより強い非晶質化と閉じ込めが示されました。相溶解性研究は、Higuchi と Connors によって報告された手法に従って実施されました。この手法は、AL タイプと呼ばれ、明確な 1:1 安定性標準を特徴とし、28.20 g のリン酸水素二ナトリウムと 11.45 g のリン酸二水素カリウムを 1,000 ml の水に溶解して 6.8 PH を呈示する、582.48 リン酸緩衝液の濃度を有していました。すべての複合体について、0.1N HCl と pH 6.8 のリン酸緩衝液でのインビトロ薬剤放出プロファイルに顕著な改善が見られました。 

フーリエ変換赤外分光法 (FTIR) は、固体、液体、または気体サンプルの吸収または放出の IR スペクトルを取得するために使用される方法です。DSC は、エネルギー供給が一定に保たれる電力補償型 DSC または熱流束が一定に保たれる熱流束型 DSC です。FTIR および DSC の研究では、包接複合体の形成が示されました。この手法の基本的な原理は、サンプルがセクション遷移などの物理的変化を受けた後、両方を同じ温度に保つために、基準よりも多くの熱または少ない熱がサンプルに滑り込む必要があるということです。サンプルに滑り込む熱がより少ないかより多いかは、システムが発熱性か吸熱性かによって異なります。

包接複合体の溶解試験により、β-シクロデキストリンが溶解度と薬物の溶解性を高めるのに有効であることが確認された。 32完全実施要因設計を採用し、グリピジド10 mgに相当する包接複合体を含むHPMC K100 Mおよびキサンタンガムマトリックス錠剤を調製した。 錠剤の膨潤試験では、水分の吸収が時間とともに継続的に増加し、半径方向および軸方向の膨張が12時間後にほぼ一定であることが示された。 曲線フィッティングデータから、薬物放出の考えられるメカニズムは拡散であることが示され、製造されたバッチのほとんどがHiguchiモデルによる品質調整をもたらした（平均R2 = 0.9732）。 ただし、最も適合したモデルはKorsmeyer-Peppasモデル（平均R2 =0.9912）であることが判明し、薬物放出のメカニズムは拡散と浸食の組み合わせであることが示唆された。回帰分析と分散分析を用いて生成された数学モデルは有効であることが判明し、これらの研究では、複合体形成が薬物放出（Y1、Y2、Y3）と放出メカニズム（Y4）に有意な影響（P <0.05）を及ぼすことが判明しました。変数X1、X2、X1X2は、Y1、Y2、Y3、Y4に対して有意であることが判明しました。