発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

CDDO-Me による膵臓癌細胞のアポトーシス誘導には、エピジェネティック経路を介したテロメラーゼの抑制が関与している

Dorrah Deeb、Chris Brigolin、Xiaohua Gao、Yongbo Liu、Kirit R. Pindolia、Subhash C. Gautam

癌におけるテロメラーゼの再活性化は、腫瘍細胞を選択的に破壊する新しい薬剤の開発にとって魅力的なターゲットを提供します。合成オレアナントリテルペノイドであるメチル-2-シアノ-3,12-ジオキソオレアナ-1,9(11)-ジエン-28-オエート (CDDO-Me) は、非常に低濃度で膵臓癌細胞におけるアポトーシスを阻害および誘導しました。CDDO-Me の抗増殖およびアポトーシス誘導効果は、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素 (hTERT) mRNA、hTERT タンパク質の阻害、および hTERT テロメラーゼ活性の低下と関連していました。CDDO-Me は、hTERT 発現を正 (Sp1、c-Myc、NF-κB) および負 (CTCF、E2F-1、MAD1) に制御する複数の転写因子を阻害しました。 CDDO-Me は DNA メチルトランスフェラーゼ DNMT1 および DNMT3a のタンパク質レベルを阻害し、hTERT プロモーターの低メチル化も引き起こしました。さらに、アセチル化ヒストン H3 (Lys 9)、アセチル化ヒストン H4、ジメチル H3 (Lys 4)、トリメチル H3 (Lys 9) などの転写活性クロマチンマーカーは、CDDO-Me で処理した膵臓癌細胞ですべて減少しました。クロマチン免疫沈降分析では、hTERT プロモーターでのヒストン脱アセチル化およびヒストン脱メチル化が減少していることが示されました。これらの結果を総合すると、エピジェネティックメカニズムによるテロメラーゼのダウンレギュレーションが、CDDO-Me による膵臓癌細胞のアポトーシス誘導に重要な役割を果たしていることがわかります。