微生物および生化学技術ジャーナル

概要

仮想スクリーニングアプローチによる新規C型肝炎ウイルスNS3-4Aプロテアーゼ阻害剤の同定

アニッシュ クマール、ラシュミ グプタ、カニカ ヴェルマ、クシティヤ アイヤー、シャンティ V、K ラマナサン

C 型肝炎ウイルス (HCV) は、世界中で肝硬変や肝臓がんの主な原因となっています。HCV の複製とウイルスポリタンパク質の成熟は、ポリタンパク質前駆体の 10 種類のウイルスタンパク質への切断に大きく依存しています。NS3-4A セリンプロテアーゼは、5 つの接合部のうち 4 つでポリタンパク質の非構造領域を切断するため、抗ウイルス阻害剤の開発の有望なターゲットです。臨床試験と改善の段階にある HCV NS3/4A プロテアーゼ阻害剤は数多くあり、ウイルス感染率の大幅な低下を示しています。ただし、ほとんどの PI は治療中に耐性関連変異を発現し、1 つまたは 2 つの HCV 遺伝子型に限定されます。第 2 世代 PI である MK-5172 は唯一の例外で、第 1 世代 PI に対する耐性に関連するほとんどの変異を強力に阻害し、全遺伝子型に対応しています。この研究では、最も強力であることが証明されているプロテアーゼ阻害剤である MK-5172 を使用した類似性検索に基づいて、強力なリード化合物を調査しました。NCBI で利用可能な PubChem データベースを使用して仮想スクリーニング技術を実行し、リードのような分子を特定しました。データベースでは、95% の類似性検索で 32 件のヒットが得られ、スクリーニングされた化合物に対して薬物動態分析 (ADME) が実行されました。この構造に基づく薬物設計により、NS3/4A プロテアーゼに対してより効果的に作用する 3 つのリード化合物が特定されました。