肝臓ジャーナル

概要

線維芽細胞増殖因子19はH-69胆管細胞における未折り畳みタンパク質反応とマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのリン酸化を活性化する

ハナン・A・クレシ、ジェフリー・A・パール、クリスティ・A・アンダーソン、リチャード・M・グリーン

目的:胆管細胞は、多くの胆汁うっ滞性疾患で損傷を受け、肝硬変、肝臓がんに進行し、肝臓移植が必要になることがあります。最近の研究では、ホルモンである線維芽細胞増殖因子 19 (FGF19) が回腸で生成され、肝臓の遺伝子発現を調節することが実証されています。しかし、胆管細胞における FGF19 の役割は、ほとんどわかっていません。本研究の目的は、FGF19 が胆管細胞の遺伝子およびタンパク質シグナル伝達に及ぼす影響を明らかにすることです。

方法:ヒト胆管細胞由来 H-69 細胞を培養し、さまざまな濃度の FGF19 (0～50 ng/ml) で 24 時間処理しました。ウェスタンブロット分析を使用して、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ MAPK タンパク質 JNK1/2、ERK1/2、p38、およびいくつかの Unfolder Protein Response (UPR) タンパク質の発現を調べました。UPR 経路の遺伝子発現は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) を使用して分析しました。結果: FGF19 処理により、濃度依存的に BiP および CHOP タンパク質の発現が増加しました。 BiP の遺伝子発現は 1.02 ± 0.24 から 2.16 ± 0.62 に増加し (それぞれ、媒体 vs. FGF19 25 ng/ml、p<0.01)、CHOP 発現は 1.05 ± 0.36 から 2.42 ± 0.56 に増加しました (それぞれ、媒体 vs. FGF19 50 ng/ml、p ≤ 0.01)。UPR タンパク質リン酸化 eIF2α は、タンパク質発現の二峰性パターンを示し、FGF19 の濃度が 2.5～10 ng/ml で発現が最大限に減少し、50 ng/ml で発現が最大限に増加しました。リン酸化 JNK1/2、ERK1、および p38 のタンパク質発現も同様の二峰性パターンを示し、FGF19 が 2.5 ng/ml で発現が減少し、25 ng/ml でベースラインに戻りました。

結論:これらの結果は、H-69 細胞に対する FGF19 処理が UPR および MAPK 経路を選択的に活性化することを示しています。FGF19 はヒト胆管疾患の発症に関与している可能性があると考えられます。