発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

非アルコール性脂肪肝炎のマウスモデルにおける環外 DNA 付加物

マルコ・EM・ペルーソ、アルメル・ムンニア、ミルコ・タロッキ、マリオ・アルシエロ、クララ・バルサーノ、ロジャー・W・ギース、アンドレア・ガリ

要旨：非アルコール性脂肪性肝疾患は、西洋諸国で最も一般的な肝疾患である。脂質の異常蓄積から非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）への移行は、慢性肝疾患の発症における重要なステップである。脂肪性肝炎への進行のメカニズムとして、酸化ストレスと脂質過酸化がしばしば提案されている。方法：我々は、32P-DNAポストラベリングアッセイを用いて、NASHのマウスモデルにおいて、酸化ストレスと脂質過酸化のバイオマーカーである3-（2-デオキシ-β-デリスロペンタフラノシル）ピリミド[1,2-α]プリン-10（3H）-オンデオキシグアノシン（M1dG）付加物から示される環外DNA付加物の肝臓レベルを調べた。結果: 我々の調査結果では、高脂肪・コレステロール食を与えられた C57BL/6 マウスは 8 週間後に NASH に関連する兆候を呈したのに対し、対照マウスには脂肪肝の証拠は見られなかった。脂肪肝炎のスコアは、脂肪肝、炎症、線維症についてグレード 2 から 3 の範囲であり、実験食が 8 週間で実質の病理学的変化を誘発できたことを示している。高脂肪・コレステロール食を 8 週間与えた後に実験的 NASH を発症した C57BL/6 マウスの肝臓では、対照マウスの 1.6 M1dG ± 0.4 (SE) と比較して、総ヌクレオチド 106 個あたり 5.6 M1dG ± 0.4 (SE) という高いレベルの M1dG 付加物が検出されました。統計分析では、高脂肪・コレステロール食で育てられた NASH マウスの酸化損傷 DNA の増加は、対照マウスと比較して統計的に有意であることが示されました (P=0.006)。結論: 私たちの報告は、飽和脂肪とコレステロールを多く含む食事を与えられた実験動物において、NASH と M1dG の間に関連があることを示唆しています。高脂肪とコレステロールは、環状 DNA 付加物を含む広範囲の酸化損傷 DNA を誘発する上で一緒に作用する可能性があります。これは、転写や複製などの重要な経路の障害から一時的または永続的な細胞周期停止と細胞死の誘発、さらには染色体の不安定性に至るまで、肝細胞機能の低下の一因となる可能性があります。