生体エネルギー学: オープンアクセス

概要

タンパク質-リガンド複合体のアンサンブル分子動力学: 残留阻害剤エントロピーがブチリルコリンエステラーゼにおける薬剤効力を高める

エリック・J・ソリン、ウォルター・アルバラード、サマンサ・カオ、アメジスト・ラドクリフ、フック・ラ、イ・アン

ブチリルコリンエステラーゼは、神経伝達物質アセチルコリンの加水分解を触媒する重要な酵素であり、アルツハイマー病 (AD) 患者で活性が上昇していることから、AD 治療の主なターゲットとなっています。この問題、および生体分子認識を伴う同様のシナリオの中心となるのは、タンパク質-リガンド複合体の性質に対する理解です。ブチリルコリンエステラーゼ酵素は、阻害剤なし、および効力が既知の 3 つのジアルキルフェニルリン酸阻害剤の存在下で、全原子、明示的溶媒、アンサンブル分子動力学シミュレーションによって、累積サンプリング 40 μs 以上で研究されました。これらのアンサンブルが構造平衡に緩和した後、各阻害剤の結合モードが特定されました。タンパク質とリガンドの構造エントロピーの両方が大幅に減少することを前提とする古典的なモデルが、現代の研究で引き続き支持されていますが、私たちの観察結果はそれらの前提と矛盾しています。結合したリガンドは多くの構造状態を占め、それによって複合体を安定化すると同時に、タンパク質の柔軟性も促進します。