生体分子研究と治療学ジャーナル

概要

トリパノソーマ・ブルーセイによるヒト睡眠病の原因となるオルニチン脱炭酸酵素に対する候補阻害リガンドのin-silico同定

ハッケリ S とアリン・バティスタ・アンブロジオ

オルニチン脱炭酸酵素 (ODC) は、オルニチンからプトレッシンへの脱炭酸を触媒します。これは、ポリアミンの生合成における重要なステップとして知られています。これらのポリアミンは、微生物細胞の成長と増殖に必要です。したがって、ODC 酵素は、アフリカ睡眠病を引き起こす原生動物寄生虫、トリパノソーマ・ブルーセイを治療するための最良のターゲットです。ODC は、5'-ピリドキサールリン酸 (PLP) 依存性で、2 つの同一の活性部位を二量体界面に持つ絶対ホモ二量体酵素であり、1 つのサブユニットのベータまたはアルファ バレル ドメインと、他のサブユニットのベータ シート ドメインで構成されます。触媒残基は、両方のモノマーから活性部位に寄与されます。野生の T. brucei の ODC の X 線結晶構造解析研究により、リガンド結合時に 2 つの構造変化が起こることが明らかになりました。アミノ酸残基、具体的には Lys-69 がプトレッシンによって置換されて新しい相互作用を形成し、Cys-360 の側鎖が活性部位に移動する。Cys 残基を Ala または Ser アミノ酸に変異させると、脱炭酸反応の Kcat エネルギーが大幅に減少する。興味深いことに、リガンド ZINC01703953 は、現在の研究で AutoDock スイートを使用した仮想スクリーニング (VS) に基づいてテストされた 35 個のリガンドのうち、ドッキング スコアが -8.28 で、ODC タンパク質、Lys-69 機能アミノ酸との相互作用を示した。別の最高スコア (-9.69) のリガンド ZINC67855534 は、現在の VS 実験から、ODC 酵素の活性部位形成に関与するアミノ酸残基と相互作用することが判明した。したがって、リガンド ZINC01703953 と ZINC67855534 は、さらなる in vitro 実験検証により、T. brucei に対する潜在的な候補として考えられる可能性がある。