臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

合成化学アプローチによるアビラテロンの多様な活性の解明

ミャオリン・ヘ、ベン・イー・テウ、スタイン・CY、ダリル・ライドアウト、スマンタ・K・パル、ジェレミー・O・ジョーンズ*

目的:転移性前立腺がんを治療するための新規薬剤には、主に CYP17 酵素の作用を阻害することで機能し、アンドロゲン合成を減少させる薬剤のクラスが含まれます。アビラテロンおよび関連分子は、CYP17 阻害に加えて、アンドロゲン受容体 (AR) の発現を減少させ、その転写活性を阻害することが示されています。AR ダウンレギュレーションを制御する構造活性相関 (SAR) は、CYP17 および AR 阻害ほど十分に理解されていないため、AR ダウンレギュレーションの SAR をよりよく理解することを目標に、アビラテロン誘導体を設計しました。
方法: C16 および C17 位置に水素結合受容体を含む不飽和、環状および非環状置換基を持つ 17 種類のアビラテロン誘導体を合成しました。これらの化合物の CYP17 および AR を阻害し、AR 発現を減少させる能力を調べました。
結果:アビラテロンは最も強力な AR ダウンレギュレーターでしたが、化合物 4、8、および 10 の活性が示すように、AR ダウンレギュレーションには C17 から 4 ～ 6 オングストロームの不飽和窒素または酸素上の水素結合受容体が必要ですが、複素環は不要であることがわかりました。活性 AR ダウンレギュレーターの置換基のサイズと形状は、C17 付近の結合部位がアビラテロンのピリジン環よりも大幅に大きいことを示しています。化合物の AR ダウンレギュレーション能力と CYP17 または AR 転写活性を阻害する能力との間には相関関係が見られませんでした。AR 転写活性は、C17 から 2 ～ 3 オングストロームの水素結合供与体を持つ分子によって最も強力に阻害されました。 C16置換基を持つ分子はAR転写を阻害できるが、化合物5、13、および14で示されるように、ARダウンレギュレーターとしては不活性であった。CYP17阻害剤は、ステロイド骨格から離れてC16-C17結合に垂直に配向した不飽和窒素（ピリジンまたはヒドラジン）を有していた。
結論： ARダウンレギュレーションのSARを決定した。ARダウンレギュレーションのSARとARまたはCYP17阻害との間に相関関係がまったくないことは、これらの活性には異なる作用メカニズムがあることを示唆している。ARダウンレギュレーションのSARは、C17から4～6オングストローム離れた追加の水素結合受容体側鎖がアビラテロンの活性を高める可能性があることを示唆している。