臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

抗反発誘導分子C（RGMc/ヘモジュベリン）抗体のマウス肝臓および腫瘍異種移植におけるヘプシジンおよび鉄に対する影響

トルティ SV *、レムラー E、ミュラー BK、ポップ A、トルティ FM

目的: ヘプシジンは肝臓で産生され、全身の鉄恒常性を調節するペプチドホルモンです。ヘプシジンは腫瘍でも合成され、腫瘍の鉄保持を増加させることで腫瘍の成長に寄与します。したがって、ヘプシジンを標的として減少させることは、腫瘍の成長を抑えるのに有用である可能性があります。H5F9-AM8 は慢性疾患に伴う貧血の治療薬として前臨床開発中の抗体で、BMP6 によるヘプシジンの転写誘導に関与する共受容体である RGMc に結合することでヘプシジンの合成を減少させます。私たちは H5F9-AM8 の抗腫瘍剤としての作用を検討しました。方法: 抗ヘモジュベリン抗体のヘプシジン合成に対する効果を、組織培養、および H5F9-AM8 または生理食塩水で処理したマウスの腫瘍異種移植片と肝臓で qRTPCR により評価しました。腫瘍の成長はキャリパー測定を使用して評価しました。血清鉄は比色法で測定し、組織鉄はウエスタンブロッティングと誘導結合質量分析法で測定した。結果：組織培養では、抗ヘモジュベリン抗体H5F9-AM8は、HepG2細胞およびその他の癌細胞におけるBMP6刺激ヘプシジン合成を有意に減少させた。マウスでは、H5F9-AM8は肝臓のヘプシジンを減少させ、血清鉄、肝臓総鉄、肝臓フェリチンを増加させた。腫瘍内のヘプシジンも有意に減少したが、H5F9-AM8は腫瘍鉄含有量、フェリチン、または腫瘍増殖を減少させなかった。結論：抗ヘモジュベリン抗体は腫瘍と肝臓の両方でヘプシジンを効果的に減少させたが、これらの標的臓器に対する効果は異なり、肝臓の鉄含有量とフェリチンを減少させるが、腫瘍の鉄含有量やフェリチンは減少させず、腫瘍増殖を阻害しない。これらの結果は、腫瘍内でヘプシジンを誘導する能力があるにもかかわらず、全身性の非標的ヘプシジン拮抗薬の抗腫瘍効果は、血漿鉄を同時に上昇させる能力によって制限される可能性があることを示唆しています。全身性ヘプシジンと腫瘍性ヘプシジンの両方の合成を標的とする薬剤の制限を克服するには、腫瘍特異的ヘプシジン阻害剤が必要になる可能性があります。