心臓血管薬理学: オープンアクセス

概要

部分的腎摘出術が CYP450 を介したアラキドン酸代謝に及ぼす影響: 腎心臓症候群の発症機序における潜在的要因か?

ジョン・G・キングマ、ジャック・R・ルーロー、ダニー・パトワーヌ、シルヴィー・ピロテ、ブノワ・ドロレ、シャンターレ・シマール

背景/目的:腎心臓症候群の患者では心血管イベントがよく見られます。この症候群では、内皮機能不全と心血管イベント増加との直接的な関連は確立されていませんが、エポキシエイコサトリエン酸 (EET)、ジヒドロキシエイコサトリエン酸 (DHET)、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 (20-HETE) などのシトクロム P450 媒介 (CYP450) エイコサノイド代謝物の変調が原因と考えられます。本研究では、腎不全の犬の主要臓器における CYP450 媒介エイコサノイドの臓器間変動を調査しました。

方法: 2 段階亜全腎摘出術 (SNx) により腎不全を誘発した。生化学マーカー (血清クレアチニン、血中尿素窒素) および心臓血行動態を毎週測定した。5 週間後、心臓、残腎、肝臓生検におけるアラキドン酸 CYP450 代謝物を分析した。

結果: SNx グループでは血清クレアチニンと血中尿素窒素が有意に高かった (同時期に対照群と比較)。ヘマトクリット、体重、クレアチニン クリアランスは有意に減少した。血管リスクのバイオマーカーであるリンパ球:単球比は SNx 犬で低かった (p=NS)。心臓血行動態は両グループで同様であった。心臓の 20-HETE レベルは SNx 犬で著しく低かった (p=0.014)。しかし、可溶性エポキシド加水分解酵素レベルのバイオマーカーである 14, 15-DHET は変化がなかった。20-HETE/14, 15-DHET 比はこれらの犬で低く (p=0.003)、この実験モデルにおける自己調節の喪失を説明するのに役立つ可能性がある。 SNx 犬の腎臓および肝臓生検では、時間を合わせた対照群と比較して、20-HETE が高く、14, 15-DHET が低い傾向がありました (p = NS)。20-HETE/14, 15-DHET には変化は見られませんでした。

結論:腎障害のある犬では心臓の 20-HETE および 20-HETE/14, 15-DHET レベルが著しく低下しましたが、腎臓または肝臓の生検ではこれらの CYP450 代謝物に変化は見られませんでした。このように、腎障害は CYP450 代謝物の重大な変化を引き起こし、 遠隔臓器でも内皮機能障害や血管炎症を引き起こす可能性があります。これらの経路を操作することは、最終的には腎心臓症候群の状況で血管機能障害を制限するための潜在的な薬理学的ターゲットとなる可能性があります。