臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

ヒトノッチシグナル伝達経路の計算研究による薬剤ターゲットとバイオマーカーの特定

サイカット・チョードリー、ラム・ラップ・サーカール*

Notch シグナル伝達経路は、ヒトのさまざまな細胞機能、細胞運命決定、幹細胞の再生の制御に広く関与していますが、がん幹細胞の異常な活動は、さまざまな種類のがんを引き起こす可能性があります。臨床薬理学者や実験薬理学者にとって、がん治療の重要なターゲットを特定し、正常な機能に影響を与えずに経路の活動を抑制するためにこの経路の複雑さを理解することは、非常に重要です。治療戦略を開発するには、詳細な分子相互作用が利用できないこと、複雑な規制、および他の経路とのクロストークが、この経路の一貫した理解を得るための大きな課題となります。これが、文献やデータベースから入手できるより多くの分子と相互作用を使用して、最大のヒト細胞固有の Notch 経路を再構築する動機となりました。がんの予後に関する可能性のある薬物ターゲットとバイオマーカーを特定するために、構造および論理分析を使用して経路の計算研究も実行し、重要なハブタンパク質、クロストーク、およびフィードバックメカニズムを特定しました。モデルシミュレーションは、グリオーブラストーマ細胞株で報告されている mRNA 発現プロファイルを使用して検証されており、予測は大きな精度を示しているだけでなく、未確定の発現を特定することもできます。私たちのシミュレーションから、薬剤標的タンパク質の新しい組み合わせとガンマセクレターゼ阻害のより良い代替物を特定するために、NICD1とHIF1AによるNotch標的タンパク質の部分的抑制と、グリオーブラストーマ細胞株におけるNICD1とMAMLによる完全抑制という2つの代替シナリオを提案しました。この再構築されたNotchシグナル伝達経路と、新しいバイオマーカーと組み合わせ薬剤標的を特定するための計算分析は、さまざまな癌を制御するための将来のin vitroおよびin vivo分析に役立つでしょう。