脳障害と治療

概要

DNA-PK と P38 MAPK: アルツハイマー病におけるキナーゼの共謀?

ジョツナ・カヌンゴ

アルツハイマー病（AD）は、広範なニューロン死とアミロイドプラークの細胞外沈着を特徴とするが、その発症機序はほとんど解明されていない。AD脳では、DNA修復能力の低下によるDNA損傷が報告されている。ニューロンは主に、非相同末端結合（NHEJ）というメカニズムを使用して二本鎖DNA切断（DSB）を修復する。NHEJにはDNA依存性タンパク質キナーゼ（DNA-PK）活性が必要である。DNA-PKは、p460 kD触媒サブユニット（DNA-PKcs）とその活性化因子Ku（p86およびp70サブユニットのヘテロ二量体）で構成されるホロ酵素である。KuはまずDNA-PKcsに結合し、次にNHEJプロセスが始まる前に二本鎖DNA末端にDNA-PKcsをリクルートする。研究では、AD脳ではNHEJ活性だけでなくDNA-PKcsおよびKuタンパク質レベルも低下していることが示されており、修復されていないDSBがAD発症に寄与している可能性が示唆されている。しかし、通常の老化脳では DNA-PKcs と Ku レベルも低下していることが示されており、NHEJ と AD の直接的な関連という考えには疑問が残ります。別のキナーゼである p38 MAPK は、さまざまな DNA 損傷因子と DSB 自体によって誘導されます。老化に伴う DNA 損傷の増加は p38 MAPK を誘導する可能性があります。また、DNA-PK 活性の低下により脳内で DNA 修復が損なわれると、p38 MAPK の誘導が持続する可能性があります。これら 2 つのイベントが組み合わさると、AD に近づく異常な神経系が生じる可能性があります。