臨床および実験薬理学ジャーナル

概要

線維芽細胞様滑膜細胞におけるシクロオキシゲナーゼ-2、高移動度グループボックス1タンパク質およびマトリックスメタロプロテアーゼ-9発現のサイトカイン媒介差別的制御

アルスーシ AA、シディキ S、イグウェ OJ*

関節リウマチ（RA）の特徴は、持続的な関節の炎症と疼痛、およびそれに伴う関節のびらんである。我々は、雌ウサギ由来の線維芽細胞様滑膜（FLS）細胞株を、in vitro でのRA症状の発現と緩和を研究するためのモデルシステムとして使用した。2つの炎症誘発性サイトカイン、TNFαとIL-1βを使用し、各サイトカイン単独および/または併用によって生じる可能性のある炎症反応と軟骨びらんを調べた。我々は、FLS細胞におけるサイトカイン誘導性シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の発現、プロスタグランジンE2（PGE2）の産生、高移動度グループボックス-1（HMGB1）タンパク質の放出、およびメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）の活性の発現レベルを測定した。 TNFα単独の治療では、濃度依存的および曝露時間依存的に、HMGB1放出レベル、MMP-9活性、COX-2発現およびPGE2産生が増加した。しかし、低濃度のTNF-αと同等濃度のIL-1βを併用した治療では、同じ濃度のTNF-α単独の治療と比較して、同様のCOX-2発現およびPGE2産生レベルが得られた。これは、観察された効果がTNFαのみによるものであることを示唆している。IL-1βは、培地対照と比較して、濃度依存的にCOX-2発現に影響を与えなかった。インドメタシンまたはNS392による治療では、TNFα誘導性COX-2発現が大幅に減少し、PGE2産生およびMMP-9発現も減少した。さらに、抗TNFαはHMGB1放出レベル、PGE2産生およびMMP-9発現を減少させ、これらの効果にはTNFα誘導性TNF受容体（TNFR）活性化が重要な役割を果たしていることを裏付けている。全体として、私たちの結果は、TNFα 誘導性 TNFR 刺激による MMP-9 および PGE2 産生への影響を HMGB1 放出によって弱め、より効果的な治療を行う RA の治療アプローチを支持しています。