概要

CYP-450エポキシゲナーゼ由来エポキシエイコサトリエン酸はPGC-1α活性化を介して肥満誘発性糖尿病性心筋症における心不全の回復に寄与する

Singh SP、McClung JA、Bellner L、Cao J、Waldman M、Schragenheim J、Arad M、Hochhauser E、Falck JR、Weingarten JA、Peterson SJ、Abraham NG*

我々は以前、エポキシエイコサトリエン酸(EET)作動薬が多面的効果を持ち、炎症性分子を減少させ、抗酸化シグナル伝達を増加させることで心筋症を回復させることを示した。我々は、EET作動薬の投与が、ミトコンドリア機能とHO-1の誘導を制御し、心臓および心膜組織における炎症誘発性アディポカインCCN3/NOVの発現を負に制御するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター(PGC-1α)を増加させるという仮説を立てた。この経路は、左室(LV)収縮機能をさらに改善し、インスリン受容体のリン酸化を増加させると予想される。酸素消費、心拍出量短縮、血糖値、熱産生およびミトコンドリアシグナル伝達タンパク質に対するEET作動薬の効果を測定した。対照肥満マウスは、インスリン抵抗性、高血圧、炎症、左心室機能不全、心膜脂肪組織におけるNOV発現増加などのメタボリックシンドロームの兆候を呈した。EETアゴニスト介入により、心膜脂肪組織におけるNOV発現が減少し、FSは正常化し、PGC-1α、HO-1レベル、インスリン受容体リン酸化が増加し、ミトコンドリア機能が改善されたが、これらの有益な効果はPGC-1αの欠失により逆転した。これらの研究は、EETアゴニストが、メタボリックシンドロームの肥満マウスモデルにおいて、インスリン受容体リン酸化、ミトコンドリアおよび熱産生遺伝子発現を増加させ、心臓および心膜組織のNOVレベルを減少させ、心筋症を改善することを実証している。

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