発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

新たなディープラーニングアプローチにより、病原性エンハンサー活性を単一細胞レベルで特徴付け、四肢奇形疾患のメカニズムを研究する

ラガヴ・スリラム

多くの生物に見られる調節配列である分極活性帯（ZPA）調節配列（ZRS）エンハンサーは、初期の胚の四肢の発達に重要な役割を果たしています。ZRS はソニック ヘッジホッグ遺伝子（Shh）の発現を制御し、したがって生物の初期の四肢の発達を制御します。これは、 Shh が頂端外胚葉隆起の前後の長さを調節する能力により、間葉細胞の増殖を刺激して四肢芽の幅を制御することが示されているためです。Shh 遺伝子の抑制因子または活性化因子として機能するいくつかの転写因子は、ZRS エンハンサーと並行してこの四肢発達プロセスを調整します。正常な ZRS 活性の重要性は明らかですが、本研究では、ZRS 調節のいくつかの側面とShh発現との関係に焦点を当てることで、ZRS エンハンサーの病原性変化の影響と、軸前多指症（PPD）などの関連する四肢障害の発症をより深く調べます。これは、マウスの胎児の発達中の肢芽から採取した単一細胞RNA配列決定細胞を通じて、ZRSによって制御される導入された発光遺伝子であるShhおよびmCherryの発現を特徴付けることによって達成されました。さらに、この研究では、高度に発現するShhおよびmCherry細胞における転写因子の濃縮または枯渇を決定することによって、特定の転写因子がZRSの潜在的な抑制因子または活性化因子であるかどうかを特徴付けました。このような転写因子を分類することは、軸前多指症などの四肢奇形障害の形成を制御する調節要素を特定し、将来の治療介入の開発を支援する上で非常に重要です。