薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

がん研究戦略とがん治療

タチアナ・アバフィ

イマチニブメシル酸塩（グリベック）は、現在、BCR-ABL（ブレークポイントクラスター領域 - vabl ABelsonマウス白血病ウイルス癌遺伝子）チロシンキナーゼ（TK）陽性白血病、および消化管間質腫瘍（GIST）の治療に使用されているチロシンキナーゼ阻害剤です。イマチニブは、医薬品開発における数少ない成功例の1つです[1]。イマチニブはキナーゼの触媒部位に結合し、不活性な構造に閉じ込めます。この成功は、腫瘍病理におけるこのタンパク質キナーゼの関与の発見につながった数十年にわたる集中的な共同研究によって可能になりました。しかし、この成功は印象的ではありますが、不滅ではありませんでした。薬剤に対する耐性が発生したのです。薬剤耐性は、抗がん剤による慢性治療に関連することが多く、がんにおいて十分に文書化されている一般的なゲノム不安定性によるものと考えられます。シチジンをウリジンに変換して DNA の切断や過剰変異を引き起こす酵素である活性化誘導シチジン脱アミナーゼ (AICD) は、BCR-ABL TK の変異も引き起こし、イマチニブ耐性をもたらすことがわかっています。イマチニブ耐性 GIST 患者のポリクローナル耐性の複雑さが最近明らかになったことから、単一の次世代薬では特定の患者のすべての変異クローンを阻害できない可能性が示唆されています。