薬理ゲノミクスと薬理プロテオミクスのジャーナル

概要

BRAF 変異と消化器癌の分子標的療法におけるその影響

下山 正治

上皮成長因子受容体（EGFR）は、消化器癌、特に大腸癌の重要な治療ターゲットとなっています。EGFR を刺激すると、RAS/RAF/MEK（マイトジェン活性化 ERK 活性化キナーゼ）/ERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）、PI3K（ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ）/PTEN（ホスファターゼおよびテンシンの相同遺伝子）/AKT（v-akt マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子の相同遺伝子）、STAT（シグナル伝達および転写活性化因子）、ホスホリパーゼ C、および SRC/FAK（接着斑キナーゼ）など、少なくとも 5 つの細胞内シグナル カスケードが活性化されます。これらは細胞質内の標的タンパク質をリン酸化するか、成長因子受容体から核にシグナルを伝達し、それによって細胞の増殖、分化、血管新生、生存を制御する遺伝子のその後の発現を開始します[1]最近、EGFRを標的とし、その後の細胞応答を阻害するモノクローナル抗体が開発されました。これらには、セツキシマブ（キメラモノクローナル免疫グロブリンG1抗体）、パニツムマブ（完全ヒトモノクローナル免疫グロブリンG2抗体）、トラスツズマブ（ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）に対するモノクローナル抗体）などの抗EGFR抗体、およびEGFRのチロシンキナーゼ（TK）ドメインの阻害剤、またはゲフィチニブ、エルロチニブ（EGFR-TKの阻害剤）、ラパチニブ（HER2-TKとEGFR-TKの二重阻害剤）、スニチニブ（さまざまなタンパク質のTKの阻害剤）、ソラフェニブ（RASの下流分子であるRAFの阻害剤）などの後続分子が含まれます。これらのうち、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブは最も集中的に研究されており、その有効性は特に胃がんと大腸がんにおいて明確に実証されています。しかし、また、この有効性は控えめな場合もあり、トラスツズマブを化学療法に追加してもHER2陽性胃がん患者でも客観的奏効率はせいぜい50%にとどまり[2]、大腸がん患者に対するセツキシマブ[3,4]またはパミツムマブ[5,6]単独療法では8～11%にとどまる。したがって、有効性は特定の患者層に限定されていると推測される。したがって、EGFR標的療法の実施における反応および耐性の予測マーカーを特定し、その治療から最も恩恵を受ける患者を層別化することが緊急に必要である。これにより、不必要な治療や無益な治療が回避され、医療費が削減され、最終的には治療の個別化が可能になる。