幹細胞研究と治療のジャーナル

概要

オートクリンTGF-βシグナル伝達の阻害は、マウス乳がん細胞の幹細胞表現型、生存、転移を阻害する

Zhao Liu、Abhik Bandyopadhyay、Robert W. Nichols、Long Wang、Andrew P. Hinck、Shui Wang、Lu-Zhe Sun 氏

形質転換成長因子ベータ（TGF-β）シグナル伝達は、一部のヒト癌細胞株で幹細胞のような特徴を誘導することにより、腫瘍の進行と転移を促進することに関係していると考えられています。本研究では、形質転換されていないマウス乳腺細胞株NMuMGの自発的形質転換中に癌幹細胞（CSC）表現型を獲得した新しいマウス細胞株NMuMG-STを使用して、生存、転移能力、および癌幹細胞特性の維持を制御するオートクリンTGF-βシグナル伝達の役割を調査しました。オートクリンTGF-βシグナル伝達を無効にするために、ドミナントネガティブTGF-βタイプII受容体（DNRII）をレトロウイルスでNMuMG-ST細胞に導入しました。DNRIIの発現は、さまざまな細胞ベースのアッセイでNMuMG-ST細胞のTGF-β感受性を低下させました。オートクリン TGF-β シグナル伝達の阻害により、細胞が足場非依存的に増殖し、血清欠乏誘導性アポトーシスに抵抗する能力が低下しました。これらの表現型は、活性およびリン酸化 AKT および ERK のレベルの低下、および Gli1 発現と関連しており、これらの経路がこのモデル システムの成長と生存に寄与していることを示唆しています。さらに興味深いことに、オートクリン TGF-β シグナル伝達の阻害により、上皮間葉転換、マモスフェア形成、および幹細胞マーカーの発現など、乳腺幹細胞に関連するいくつかの特徴も減衰しました。無胸腺ヌードマウスに異種移植した場合、DNRII 細胞はアポトーシスを起こし、同様のサイズの異種移植腫瘍を形成したにもかかわらず、対照細胞よりも大幅に低い肺転移負荷を誘導することが分かりました。したがって、私たちの結果は、オートクリン TGF-β シグナル伝達が幹細胞様細胞集団の維持と生存に関与し、その結果、マウス乳がん細胞の転移能力が強化されることを示しています。